УДК: 612.822.81+612.392.98

РОЛЬ НЕЙРОНОВ И ГЛИИ В МЕТАБОЛИЧЕСКИХ ПРОЦЕССАХ ПОД
ВЛИЯНИЕМ РАЗЛИЧНЫХ РЕЖИМОВ ПИТАНИЯ

Алтынбекова А.Т.¹, Мамытова Э.М.²

¹Национальный центр детской реабилитации Корпоративного фонда “UMS”,
Астана, Республика Казахстан

²Кыргызская государственная медицинская академия им. И.К. Ахунбаева,
Бишкек

elmiramamytova@yahoo.com

Аннотация: Целью настоящего обзора является рассмотрение и обобщение имеющихся

научных данных о роли нейронов и нейроглии ЦНС в механизмах, ответственных за поддержание
обменных процессов под влиянием различных режимов питания.

Ключевые слова: нейроны, астроциты, глиоз, метаболический контроль, гипоталамус,
ожирение.

THE ROLE OF NEURONS AND GLIA IN METABOLOC PROCESSES UNDER THE

INFLUENCE OF VARIOUS DIETS

Altynbekova A.T.¹, Mamytova E.M.²
¹National center of children rehabilitation Corporation Fund « UMC», Astana,

Republic of Kazakhstan
²Kyrgyz State Medical Academy named after I.K. Achunbaev, Bishkek

elmiramamytova@yahoo.com

Annotation: The purpose of this review is to review and summarize the available scientific data on

the role of CNS neurons and neuroglia in the mechanisms responsible for maintaining metabolic processes
under the influence of various diets.

Key words: neurons, astrocytes, gliosis, metabolic control, hypothalamus, obesity.

АР ТҮРДҮҮ ТАМАКТАНУУ ТАРТИПТЕРИНИН ТААСИРИНЕН ЗАТ
АЛМАШУУ ПРОЦЕССТЕРИНДЕГИ НЕЙРОНДУН ЖАНА ГЛИЯНЫН РОЛУ

Алтынбекова А.Т.¹, Мамытова Э.М.²

¹ “UMС” Корпоративтик фондунун балдарды реабилитациялоо улуттук борбору,
Астана шаары, Казакстан Республикасы

И.К. Ахунбаев атындагы Кыргыз мамлекеттик медициналык академиясы
Бишкек шаары

elmiramamytova@yahoo.com

Аннотация: Бул кароонун максаты – ар түрдүү тамактануу тартибинин таасирине калган

зат алмашуу процесстерин жүргүзүүгө жоопту механизмдердеги борбор нерв системасынын
нейрондорун жана нейроглиялардын ролу жөнүндө болгон илимий маалыматтарды карап чыгуу жана
жалпылоо.

Негизги сөздөр: нейрондор, астроциттер, глиоз, метаболизмди көзөмөлдөө, гипоталамус,
семирүү.

Введение
Диета и образ жизни играют важную роль не только в развитии, но и в отсрочке

возникновения или замедлении прогрессирования, а также восстановлении нарушений
здоровья. Диета не только влияет на организм в целом, но и изменяет структуру и функции
отдельных органов и систем, и мозг не является исключением [1]. Мозг состоит из нейронов
и нейроглии, последняя включает глиальные, эпендимальные и эндотелиальные клетки,
перициты и клетки-предшественники. Время описания деятельности головного мозга как
совокупности функционирования нейронов прошло. Возникла настоятельная необходимость
изучения взаимодействия разных популяций клеток в ответ на влияние окружающей среды,
т. е. оси взаимодействия.

Например, микроось нейрон–астроцит-кровеносный сосуд регулирует локальный
кровоток в зависимости от активности конкретной области головного мозга. Микроось
олигодендроцит–астроцит–микроглия регулирует формирование, повреждение и
восстановление миелина. Исследования влияния диеты на работу мозга традиционно
сфокусирована на нейронах и клетках глиального без должного ремоделирования
гематоэнцефалического барьера.

Известно, что гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) как динамическая структура
является платформой для транспорта молекул между кровью и ЦНС. Герметичность,
целостность и функциональная активность ГЭБ варьируют в зависимости от условий, которые
модифицируются под действием диеты. В настоящее время наблюдается активный рост
«обезогенной» среды, когда воздействие рекламы продуктов питания и доступность дешевых,
нездоровых и высококалорийных продуктов резко возросли. Вредные пищевые привычки по
всему миру вызывают серьезные изменения со стороны нервной системы, что требует анализа
эффектов диеты в отношении ЦНС. Поэтому настоящий обзор посвящен обобщению
современных знаний о роли нейронов и глии в многогранных физиологических изменениях, в
зависимости от характера питания.

Целью настоящего обзора является рассмотрение и обобщение имеющихся научных
данных о роли нейронов и нейроглии ЦНС в механизмах, ответственных за поддержание
обменных процессов под влиянием различных режимов питания.

Мозг очень чувствителен к метаболическим колебаниям нейронов, глиальных клеток,
которые экспрессируют широкий спектр рецепторов метаболитов, транспортеров и
регуляторов. Глюкоза считается основным источником энергии для мозга, при определенных
обстоятельствах нейроны используют лактат, который может быть доставлен кровью, либо
синтезирован in situ астроцитами, жирные кислоты (ФК) и кетоны. Как и глюкоза, эти
метаболиты транспортируются в ЦНС в основном астроцитами. Энергетические потребности
мозга восполняются в зависимости от типа доступных питательных веществ, при этом клетки
астроциты играют решающую роль в этом процессе, который включает в себя модуляцию
специализированных нейронов, чувствительных к питательным веществам, в гипоталамусе
[2].

Обмен липидов в головном мозге. Мозг богат холестерином, а липидный гомеостаз
нейронов, в основном контролируется астроцитами. В ЦНС жирные кислоты (ЖК) образуются
либо из продуктов при их расщеплении , либо путем синтеза de novo . Одинаково глия и
нейроны нуждаются в ЖК для поддержания метаболического гомеостаза . В нормальных
условиях астроциты являются основным источником липопротеидов для осуществления таких
процессов нейропластичности как синаптогенез, ремоделирование синапсов и рост аксонов. В
периоды голодания или соблюдения диеты с высоким содержанием жиров (ВЖД) астроциты
транспортируют более высокие концентрации ЖК и кетоновых тел из кровеносных
капилляров мозга нейронам [3] для использования в качестве альтернативного топлива.

Аполипопротеин Е (АроЕ) является наиболее распространенным переносчиком
липидов в ЦНС и продуцируется в основном астроцитами. АроЕ не только регулирует

поглощение липидов клетками-мишенями, но и действует в гипоталамусе как фактор
насыщения. Предполагается, что ингибирующее действие лептина на прием пищи частично
опосредовано через ApoE, поскольку уровни ApoE в ЦНС снижаются как при голодании,
так и при ожирении и могут быть восстановлены при лечении лептином. Другим важным
датчиком концентраций липидов в головном мозге является гамма-рецептор, активируемый
пролифератором пероксисом (PPARγ), который экспрессируется астроцитами и нейронами.
PPARγ участвует в центральной регуляции энергетического обмена при состояниях
резистентности к лептину. Недавно было продемонстрировано, что потребление
высококалорийной диеты индуцирует экспрессию PPARγ в гипоталамусе, в результате чего
снижается продукция АТФ в нейронах проопиомеланокортина (POMC), что изменяет
способность ингибировать потребление пищи у худых мышей на высококалорийной диете.
АТФ-связывающие транспортеры (ABCA) также участвуют в липидных процессах в клетках
головного мозга . Эти транспортеры экспрессируются как астроцитами, так и нейронами и
опосредуют высвобождение ApoE-содержащих глиальных липопротеидов, таких как
холестерин [4] . Следовательно, экспрессия АСТ-1 определяет концентрацию холестерина и
ApoE в головном мозге, но ее влияние на метаболические заболевания еще предстоит изучить.

Кетоновые тела, которые поступают из кровотока или образовываются в результате
окисления жирных кислот астроцитами, являются еще одним важным источником энергии для
мозга. Основным переносчиком кетоновых тел в клетки ЦНС и обратно является переносчик
монокарбоксилатов (MCT-1). Сообщается, что этот транспортер экспрессируется астроцитами,
нейронами и эндотелиальными клетками. Эта экспрессия зависит от возраста, анатомического
положения, а также от состояния активации глии, поскольку она активируется при глиозе.
Уровни MCT-1 в мозге могут быть повышены за счет злоупотребления жирной пищей в ответ
на повышение концентрации циркулирующих кетоновых тел. Хотя, влияние кетогенных диет
на энергетический гомеостаз остается предметом дискуссий, было показано, что кетоновые
тела оказывают прямое влияние на энергетический гомеостаз и метаболизм глюкозы
посредством модуляции сигналов лептина и инсулина в гипоталамусе [5] . Как регулируется
транспорт лактата астроцитами, еще предстоит определить, но один из механизмов, с
помощью которого эти глиальные клетки могут модифицировать системный метаболизм,
заключается в контроле концентраций кетоновых тел в ЦНС.

Участие гормонов в метаболизме. В гипоталамусе и нейроны, и глия реагируют на
гормоны, регулирующие нейроэндокринные системы. Действительно, глиальные клетки
экспрессируют широкий спектр рецепторов, в том числе для гормонов, участвующих в
контроле аппетита и приеме пищи. Инсулин и лептин информируют мозг о доступности
энергии и регулируют потребление пищи и метаболизм липидов , оказывая влияние на глию и
на нейроны . Лептин, секретируемый адипоцитами, является гормоном, хорошо известным
своей ролью фактора насыщения, а астроциты экспрессируют различные изоформы этого
рецептора. Тем не менее, ожирение, вызванное диетой, часто связано с высокими
концентрациями лептина в сыворотке крови, что свидетельствует о наличии резистентности
к лептину и о снижении центральных анорексических эффектов этого гормона . Было
предложено несколько механизмов резистентности к лептину, включая нарушение транспорта
лептина через ГЭБ или ослабление передачи сигналов лептина из-за присутствия супрессоров
путем передачи сигналов лептина . Более того, было показано, что ожирение, вызванное
диетой, приводит к противоположным изменениям рецептора лептина (LepR) в нейронах
гипоталамуса и астроцитах, увеличением его в глиальных клетках и уменьшением
- в нейронах, что предполагает участие обоих типов клеток в реакции на лептин в ЦНС и то,
что их функции могут быть совершенно разными. Более того, экспрессия LepR в астроцитах,
по-видимому, неодинакова по всему мозгу, причем в некоторых областях, таких как аркуатное
ядро, обнаруживаются явно более высокие уровни, что указывает на то, что эффекты лептина
на астроциты также могут быть анатомически специфичными. Микроглия

также экспрессирует LepR, и этот гормон может модифицировать их активационное состояние
и продукцию цитокинов [6]. Потребление энергии клетками головного мозга считается
инсулинонезависимым, так как инсулин существенно не стимулирует поглощение глюкозы .
Однако, рецепторы инсулина экспрессируются нейронами и глией, при этом оба этих типа
клеток вносят вклад в центральное действие этого гормона. Эффекты инсулина в гипоталамусе
явно имеют важные последствия для системного энергетического баланса. Например,
кратковременное потребление высококалориной пищи очень быстро индуцирует
резистентность гипоталамуса к инсулину и может быть обращено вспять с помощью потери
веса, вызванной физическими упражнениями. Инсулин важен не только для пролиферации
астроцитов, но он также способствует накоплению гликогена и увеличению транспортеров
глутамата в этих глиальных клетках. Однако, роль астроцитов в регуляции чувствительности
к инсулину в гипоталамусе еще предстоит выяснить.

Углеводный обмен и мозг. Концентрация глюкозы в ЦНС играет критическую роль
в регуляции энергетического обмена . Глюкоза является основным метаболитом для мозга и
хранится в астроцитах в виде гликогена для защиты от гипергликемии.
Электрофизиологические исследования показали, что в некоторых областях мозга, включая
гипоталамус, имеется популяция нейронов, обладающих специализированными механизмами,
действующими как глюкозосенсоры . Эти нейроны изменяют скорость возбуждения при
изменении внешней концентрации глюкозы, при этом нейроны, возбуждаемые глюкозой,
увеличивают, а нейроны, ингибированные глюкозой, снижают свою активность по мере
повышения уровня глюкозы в окружающей среде. Эти чувствительные к глюкозе системы
участвуют в контроле потребления пищи и гомеостазе глюкозы; однако они не действуют в
одиночку. Астроциты также участвуют в транспорте и метаболизме глюкозы, модулируя
периферические и центральные уровни глюкозы и доставляя глюкозу во внеклеточное
пространство головного мозга для поглощения нейронами. Связь между астроцитами и
нейронами необходима для использования глюкозы в качестве источника питательных
веществ, при этом астроциты, нейроны и кровеносные сосуды работают вместе как
функциональные единицы (Рис. 1). Кровеносные сосуды в головном мозге почти полностью
окружены сетью астроцитов, которые высоко экспрессируют переносчики глюкозы (GLUT),
что повышает вероятность того, что регуляция глюкозочувствительных нейронов путем
изменения концентрации глюкозы, по крайней мере, частично, косвенно контролируется
астроцитами [7] . Цикл глутамата/глутамина тесно связан с окислением глюкозы в астроцитах,
в результате чего астроциты выделяют лактат, который затем поглощается нейронами и
окисляется. Лак: лактат; Пир: пируват; Glu: глутамат;
MCT: переносчик монокарбоксилатов; GLAST: транспортер
глутамата/аспартата; GLUT: переносчик глюкозы; GS: глутаминсинтетаза; Gln: глютамин.

Астроглия является основным утилизатором глюкозы в головном мозге, и она
реагируют на изменения уровня глюкозы, модифицируя высвобождение лактата, который
затем поступает в нейроны в качестве энергетического субстрата. Астроциты, окружающие
капилляры, экспрессируют GLUT-1 и транспортируют глюкозу в головной мозг. В головном
мозге GLUT-3 почти исключительно экспрессируется в нейронах, действуя как их основной
переносчик глюкозы.

Астроциты через GLUT-1 и GLUT-2 захватывают и хранят глюкозу в виде гликогена,
из которого они производят лактат, который переносится в нейроны в качестве
энергетического субстрата. Действительно, некоторые авторы предполагают, что лактат
является основным источником энергии для нейронов. Как упоминалось выше, лактат
транспортируется через МКП, включая МT-1, расположенную в астроцитах, нейронах и
эпителиальных клетках, МCT-2 в нейронах и МCT-4 в астроцитах на всех стадиях развития.
Лактат транспортируется из клетки через МCT-4 , что указывает на то, что астроциты
регулируют внеклеточные концентрации лактата [8] .

Нейротрансмиттеры и их участие в пищевом поведении.Транспортеры глутамата,

или переносчики возбуждающих аминокислот (EAAT ), в высокой степени экспрессируются
в астроцитах и играют важную роль в коммуникации между этими глиальными клетками и
нейронами. Глиальный переносчик глутамата (GLT)-1 обнаруживается почти исключительно
в астроцитах, а переносчик глутамата аспартата (GLAST) экспрессируется в астроцитах и
других глиальных клетках . Эти переносчики представляют собой ионные насосы, которые
транспортируют L -глутамат, связывая его с симпортом/антипортом Na + и K +. Поглощение
глутамата астроцитами имеет основополагающее значение для контроля внеклеточных
концентраций этой возбуждающей аминокислоты, таким образом не только модулируя
синаптическую передачу, но и препятствуя эксайтотоксичности. Более того, транспорт
глутамата в астроциты активирует внутриклеточный гликолиз, увеличивая выработку лактата
и его распределение в нейронах [8] , тем самым контролируя доступность питательных
веществ. Следовательно, изменения количества морфологии и функции астроцитов
гипоталамуса значительно модифицируют нейронные реакции и, следовательно, метаболизм.

Гематоэнцефалический барьер и его участие в обмене веществ. Танициты,
глиальные клетки, присутствующие в латеральной нижней части и дне третьего желудочка,
также, по-видимому, играют роль в метаболизме глюкозы. Эти клетки находятся в
непосредственной близости от вентромедиального ядра гипоталамуса и аркуатного ядра и,
таким образом, к нейронам, ответственным за регуляцию энергетического баланса . Они не
только имеют стратегическое расположение, контактируя как со спинномозговой жидкостью,
так и с кровообращением, но они также экспрессируют гены, участвующие в восприятии
глюкозы, включая GLUT-2, glucokinase и MCT-1 и -4. Действительно, недавние исследования
показали, что эти специализированные глиальные клетки быстро реагируют на изменения
концентрации глюкозы [8].

Танициты экспрессируют широкий набор рецепторов для различных гормонов,
ферментов и факторов роста, а их близкое расположение к гипоталамусу позволяет
предположить, что они участвуют в нейроэндокринном контроле, включая метаболизм и
чувствительность к питательным веществам. Танициты также экспрессируют как GLAST, так
и GLT-1, глутаматные рецепторы и элементы, чувствительные к дофамину [7], что указывает
на то, что они участвуют в поглощении глутамата и могут реагировать на изменения в
нейротрансмиттерах. Однако, на сегодняшний день очень мало известно о

Рис. 1 [7]. Схематическое изображение транспорта, метаболизма и секреции глюкозы и
глутамата астроцитами и нейронами.

функциях этой специализированной глиальной клетки в системном метаболическом контроле.
Влияние клеток мозга на нарушение метаболизма. На протяжении всей своей жизни

организм пытается модулировать свой метаболический статус в ответ на постоянно
меняющуюся среду ( например , диету, физические упражнения, стресс). Однако гомеостаз
не всегда достигается из-за несоответствия между потреблением пищи и расходом энергии,
что приводит к модификации циркулирующих метаболических сигналов . Степень
использования конкретного метаболического субстрата мозгом зависит от его концентрации
в плазме и способности мозга захватывать и метаболизировать его, что, как упоминалось
выше, в значительной степени зависит от астроцитов, помимо таницитов. Кроме того, низкая
или высокая доступность определенного субстрата, такого как липиды или глюкоза, может
привести к нежелательным эффектам на клетки-мишени, ответственные за их поглощение.

Ограничение калорий. Чрезмерное потребление продуктов с высоким содержанием
жиров увеличивает скорость окисления в организме и может оказывать вредное воздействие
на нейроны . Действительно, многие неврологические расстройства связаны с повышенным
окислительным стрессом, и уменьшение этих стрессоров может улучшить их прогноз
. Упражнения и модификации диеты имеют явные преимущества для здоровья, включая не
только улучшение системного метаболизма, но и защиту или улучшение неврологической
функции с помощью различных механизмов, включая увеличение количества важных
нейротрофических факторов и антиоксидантов . Антиоксидантные эффекты в головном мозге
тесно связаны с активностью астроцитов, при этом эти глиальные клетки являются основной
защитой от эксайтотоксичности и других повреждений. В дополнение к снижению массы тела
диетические ограничения также восстанавливают скорость нейрогенеза у мышей с ожирением
и ослабляют возрастной астроглиоз в гипоталамусе . Этот глиоз часто связан с дисфункцией
нейронов при хронических нейродегенеративных заболевания , при этом активация
астроцитов сначала является защитной, а при длительном воздействии оказывает
повреждающее действие. Точно так же гипоталамический глиоз, скорее всего, связан с
нейроэндокринными изменениями, связанными со старением или другими процессами.
Однако, эта концепция в значительной степени игнорировалась. Действительно,
перекармливание и увеличение веса увеличивают активацию астроглии и микроглии и апоптоз
нейронов в гипоталамусе , но как эта глиальная активация участвует в дисфункции нейронов
[9] при ожирении, остается в значительной степени неизвестным.

Ожирение вызванной диетой. В последние три десятилетия наблюдается резкий рост
ожирения, отчасти из-за увеличения потребления энергоемких продуктов с высоким
содержанием жира , и изучение гипоталамической дисфункции, связанной с развитием
ожирения, в настоящее время является важной областью научных исследований.
Мультисистемные эффекты ожирения, включая увеличение циркулирующих цитокинов и
снижение защитных факторов, подтверждают, что связь между воспалительными и
метаболическими клетками является важным аспектом этого процесса. Ожирение вызывает
хроническое слабовыраженное воспаление в различных тканях, включая гипоталамус, что
приводит к изменениям чувствительности к инсулину и лептину, при этом центральные
воспалительные реакции стимулируются в первую очередь микроглией и астроцитами.
Интересно, что центральное воспаление в ответ на инфекцию или инфузию
провоспалительных цитокинов в гипоталамус может вызывать состояние отрицательного
энергетического баланса [10] . Таким образом, сравнение механизмов, лежащих в основе этих
двух воспалительных ситуаций, и определение причинно-следственных связей может дать
представление о том, как реализуются различные метаболические состояния.

В течение последних лет сообщается, что в дополнение к хорошо известному
увеличению веса и периферическим воспалительным реакциям длительное потребление ВЖД
увеличивает количество и размер глиальных клеток (глиоз) , снижает нейрогенез и
способствует замещению астроцитами определенных популяций нейронов и кровеносных

сосудов в гипоталамусе , возможно, изменяя прохождение циркулирующих факторов к
рецепторам-мишеням в ЦНС. Более того, у мышей, подвергшихся воздействию ВЖД только
в течение одного дня, развивается воспаление, которое обнаруживается только в
гипоталамусе, что позволяет предположить, что гипоталамическое воспаление является
событием, предшествующим значительному увеличению веса [10]. Это можно объяснить тем
фактом, что и астроциты, и микроглия быстро реагируют на травму или инсульт, что приводит
к воспалению и глиозу в попытке предотвратить повреждение нейронов. Однако хроническое
воздействие ВЖД может превысить их защитную способность, при этом повреждение и
потеря нейронов уже неизбежны. Недавно исследования in vitro показали, что метаболические
факторы, полученные в результате таких диет, такие как насыщенные жирные кислоты,
непосредственно индуцируют реактивный глиоз и высвобождение провоспалительных
цитокинов в культивируемых первичных астроцитах [8]. Точно так же у мышей с ожирением,
вызванным диетой (ОВД), наблюдается дисбаланс липидов в гипоталамусе, что приводит к
увеличению PPARγ и снижению экспрессии ApoE [10], которые могут участвовать в развитии
центральной резистентности к лептину. Эти данные также свидетельствуют о том, что
глиальные клетки, основные регуляторы воспаления и липидного обмена в головном мозге,
активно участвуют в развитии ожирения и метаболического синдрома.

Еще одной недавней проблемой для западных стран является растущий уровень
детского ожирения и диабета II типа. Неонатальное переедание также увеличивает массу
тела во взрослом возрасте и влияет на астроциты , а также на количество микроглии в
специфических ядрах гипоталамуса. Эти глиальные изменения связаны с модификациями
концентраций синаптических белков и гипоталамических цитокинов. Таким образом,
пищевые сигналы на фоне ВЖД не являются единственной причиной глиального воздействия
в состояниях положительного энергетического баланса. Какие сигналы лежат в основе
активации глии при увеличении веса, не индуцированном ВЖД, еще предстоит определить.
Точно так же еще предстоит определить, как ранние изменения в питании влияют на развитие
глии и их функционирование во взрослом возрасте.

Заключение:
Значительная роль отводится глие в поддержании метаболических процессов для

нормального функционирования нейронов. Нейроны защищены от вредных воздействий
окружающей среды таких как диета и регулируют свою деятельность (синаптическая
передача, синтез нейротрансмиттеров и др.) при активном участии глии и экспрессии ею
нейротрансмиттеров. Залогом полноценного их функционирования является доступность
основных микронутриентов, к которым относятся глюкоза, и при определенных условиях –
лактат, кетоны и жирные кислоты. Метаболические процессы опосредуются гормонами,
такими как лептин и инсулин, которые изменяют свою функциональную активность в ответ
на увеличение веса и нарушения диетического режима. Ущерб нейронам наносится при
активации астроглиоза в гипоталамусе, который как было доказано имеет место при ожирении
и нарушениях диетического режима.

ЛИТЕРАТУРА:
1. Stice E., Burger K. Факторы нервной уязвимости при ожирении. клин. Психол. ред. 2019
г.; 68 : 38–53. doi: 10.1016/j.cpr.2018.12.002.
J. Dietary lipids from body to brain. Prog Lipid Res. 2022 Jan;85:101144. doi:

10.1016/j.plipres.2021.101144. Epub 2021 Dec 13. PMID: 34915080.
3. Rebelos, E, Hirvonen, J, Bucci, M, et al. Brain free fatty acid uptake is elevated in morbid obesity,
and is irreversible 6 months after bariatric surgery: A positron emission tomography study. Diabetes
Obes Metab. 2020; 22: 1074– 1082. https://doi.org/10.1111/dom.13996
4. Ujita Y., Yamashita T. The Effects of Leptin on Glial Cells in Neurological Diseases // Frontiers
in Neuroscience. V. 13. 2019. https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnins.2019.00828.