УДК: 616.98-036.22-02

АКТИВНОСТЬ ЦИТОКИНОВ ПРИ COVID-19 У БОЛЬНЫХ С КАРДИОЛОГИЧЕСКИМИ ОСЛОЖНЕНИЯМИ В ОТДАЛЕННЫЙ ПЕРИОД

Атыканов А. О.¹, Пасанова А. С.², Алымкулов А. Т.²

¹Салымбеков Университет, Кыргызская Республика, г. Бишкек
²Международная высшая школа медицины, Кыргызская Республика, г. Бишкек

Аннотация: В последние годы COVID-19 стал одной из самых значительных глобальных угроз здоровью, поражая миллионы людей по всему миру. Одной из серьезных проблем, связанных с этой инфекцией, являются кардиологические осложнения, которые часто возникают у пациентов, перенесших болезнь. Несмотря на завершение острой фазы COVID-19, у таких пациентов сохраняется высокий уровень воспалительных маркеров, в том числе цитокинов, что указывает на продолжающееся воспаление и повышенный риск долгосрочных осложнений. В данном исследовании рассматривается активность ключевых провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин-6 (ИЛ-6), у пациентов, перенесших COVID-19 с осложнениями со стороны сердечно-сосудистой системы (ССС) в отдаленный период после завершения лечения. Полученные данные свидетельствуют о том, что даже спустя несколько месяцев после выздоровления у пациентов наблюдается повышенная активность провоспалительных цитокинов, что может способствовать сохранению хронического воспаления и развитию долгосрочных осложнений со стороны ССС. Эти результаты подчеркивают важность мониторинга воспалительных маркеров у пациентов, перенесших COVID-19, для своевременной диагностики и профилактики возможных осложнений.

Ключевые слова: коронавирусная инфекция, COVID-19, цитокины, интерлейкины.

COVID-19 МЕНЕН ЖҮРӨК-КАН ТАМЫР ООРУЛАРЫ МЕНЕН ООРУГАНДАРДЫН ЦИТОКИН АКТИВДҮҮЛҮГҮ УЗАК МӨӨНӨТТҮҮ МЕЗГИЛДЕ

Атыканов А. О.¹, Пасанова А. С.², Алымкулов А. Т.²

¹Салымбеков Университети, Кыргыз Республикасы, Бишкек шаары
²Эл аралык жогорку медициналык мектеп, Кыргыз Республикасы, Бишкек шаары

Аннотация: Акыркы жылдары COVID-19 дүйнө жүзү боюнча миллиондогон адамдардын ден соолугуна олуттуу коркунуч туудуруп, глобалдык коркунучтардын бири болуп калды. Бул инфекцияга байланыштуу олуттуу көйгөйлөрдүн бири - бул оору менен ооруп айыккандан кийин да пайда болгон жүрөк-кан тамыр оорулары. COVID-19нун курч фазасы бүтсө да, мындай бейтаптарда сезгенүү белгилери, анын ичинде цитокиндердин деңгээли жогору бойдон кала берет, бул узак мөөнөттүү ооруларга алып келиши мүмкүн экендигин көрсөтүп турат. Бул изилдөөдө COVID-19 менен ооруп айыгып, жүрөк-кан тамыр оорулары менен ооруган бейтаптардын дарылоодон кийинки узак мөөнөттүү мезгилде провоспалительный цитокиндердин, анын ичинде интерлейкин-6 (ИЛ-6) активдүүлүгү изилденген. Алынып алынган маалыматтар оорудан айыккандан бир нече ай өткөндөн кийин да бейтаптарда провоспалительный цитокиндердин активдүүлүгү жогору экендигин көрсөттү, бул өнөкөт сезгенүүнүн сакталышына жана жүрөк-кан тамыр ооруларынын узак мөөнөттүү мезгилде өнүгүшүнө өбөлгө түзүшү мүмкүн. Бул натыйжалар COVID-19 менен ооруп айыккан бейтаптарда мүмкүн болгон татаалдашууларды өз убагында аныктоо жана алдын алуу үчүн сезгенүү маркерлерин көзөмөлдөөнүн маанилүүлүгүн баса белгилейт.

Негизги сөздөр: коронавирус инфекциясы, COVID-19, цитокиндер, интерлейкиндер.

CYTOKINE ACTIVITY IN COVID-19 PATIENTS WITH CARDIOLOGICAL COMPLICATIONS IN THE LONG-TERM PERIOD

Atykanov A. O.¹, Pasanova A. S.², Alymkulov A. T.²

¹Salymbekov University, Kyrgyz Republic, Bishkek
²International Higher School of Medicine, Kyrgyz Republic, Bishkek

Abstract: In recent years, COVID-19 has become one of the most significant global health threats, affecting millions of people worldwide. Cardiological complications are a serious concern associated with this infection, often arising in patients who have recovered from the disease. Despite the resolution of the acute phase of COVID-19, these patients exhibit elevated levels of inflammatory markers, including cytokines, indicating ongoing inflammation and an increased risk of long-term complications. This study examines the activity of key pro-inflammatory cytokines, such as interleukin-6 (IL-6), in patients who have recovered from COVID-19 with cardiovascular complications in the long-term period after treatment. The data obtained indicate that even months after recovery, patients exhibit elevated activity of pro-inflammatory cytokines, which may contribute to chronic inflammation and the development of long-term cardiovascular complications. These findings underscore the importance of monitoring inflammatory markers in post-COVID-19 patients for the timely diagnosis and prevention of potential complications.

Keywords: coronavirus infection, COVID-19, cytokines, interleukins.

Введение

Пандемия COVID-19, начавшаяся в конце 2019 года, вызвала значительные изменения в медицинской практике и привела к возникновению новых вызовов для системы здравоохранения по всему миру. Одной из важнейших проблем, связанных с COVID-19, являются его долгосрочные последствия, особенно для пациентов, перенесших заболевание с тяжелыми осложнениями со стороны сердечно-сосудистой системы (ССС) [1].

С первых дней пандемии стало очевидно, что SARS-CoV-2, вирус, вызывающий COVID-19, способен вызывать не только респираторные симптомы, но и поражать другие органы и системы, в том числе ССС. Кардиологические осложнения, такие как аритмии, миокардиты, перикардиты и артериальная гипертензия, были зарегистрированы у значительного числа пациентов, перенесших COVID-19. Эти осложнения часто ассоциируются с высокой летальностью и могут существенно ухудшить качество жизни пациентов [2].

Одним из ключевых механизмов, лежащих в основе развития кардиологических осложнений при COVID-19, является "цитокиновый шторм" — чрезмерная иммунная реакция организма на инфекцию, сопровождающаяся выбросом большого количества провоспалительных цитокинов. Этот феномен наблюдается не только в острую фазу заболевания, но и может сохраняться в течение длительного времени после выздоровления. Цитокины, такие как интерлейкин-6 (ИЛ-6), играют центральную роль в поддержании воспалительного процесса, что делает их изучение чрезвычайно важным для понимания патогенеза постковидных осложнений [3-5].

Важность исследования роли цитокинов в развитии долгосрочных последствий COVID-19 особенно подчеркивается в контексте сохранения воспалительных реакций после завершения острой фазы заболевания. Хотя у большинства пациентов симптомы COVID-19 проходят через несколько недель, у некоторых из них наблюдается длительное воспаление, которое может привести к развитию или ухудшению хронических заболеваний, таких как артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца и сердечная недостаточность.

Научные исследования, проведенные за последние годы, указывают на то, что повышенная концентрация провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-6, тесно связана с развитием тяжелых форм COVID-19 и повышенным риском смертности. Более того, даже после выздоровления, у пациентов, перенесших COVID-19 с осложнениями со стороны ССС, могут сохраняться повышенные уровни ИЛ-6 и других воспалительных маркеров, что свидетельствует о продолжающемся хроническом воспалении. Это, в свою очередь, может способствовать прогрессированию сердечно-сосудистых заболеваний и ухудшению состояния здоровья пациентов в долгосрочной перспективе [4, 5].

Понимание роли цитокинов в развитии кардиологических осложнений при COVID-19 имеет ключевое значение для разработки новых методов лечения и профилактики. В условиях, когда пандемия продолжает оказывать значительное воздействие на здоровье населения, исследование долгосрочных последствий COVID-19 становится приоритетной задачей для медицинского сообщества. Особенно важно изучить состояние цитокиновой системы у пациентов, перенесших COVID-19 с осложнениями со стороны ССС, в отдаленный период после завершения основного лечения.

Настоящее исследование направлено на изучение активности ключевых провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-6, у пациентов, перенесших COVID-19 с кардиологическими осложнениями. Полученные результаты могут внести значительный вклад в понимание механизмов развития хронического воспаления после COVID-19 и помогут в разработке эффективных стратегий лечения и профилактики долгосрочных осложнений у этой группы пациентов.

Цель работы: определить концентрацию некоторых цитокинов в крови, в более отдаленные периоды течения COVID-19 у пациентов с осложнениями со стороны ССС.

Материалы и методы исследования

Для исследования были выбраны 122 пациента, перенесших коронавирусную инфекцию в период разгара пандемии COVID-19 в 2019-2020 годах. Все пациенты были разделены на две основные группы: контрольную и клиническую. Контрольная группа включала 28 пациентов, получивших лечение в амбулаторных условиях без развития пневмонии. Клиническая группа была разделена на две подгруппы: первая (Ⅰ клиническая группа) состояла из 42 пациентов, перенесших инфекцию с поражением легких, но без осложнений со стороны ССС; вторая (Ⅱ клиническая группа) включала 52 пациента, перенесших инфекцию с поражением легких и осложнениями со стороны ССС.

Средний возраст пациентов составил 43,4±11,5 лет, при этом среди них было 43% женщин и 57% мужчин. Все пациенты были госпитализированы в различные медицинские учреждения города Бишкек, Кыргызская Республика. Диагноз COVID-19 и осложнений со стороны ССС подтверждался с помощью ПЦР-диагностики, компьютерной томографии легких, эхокардиографии и электрокардиографии.

Концентрация цитокинов, таких как ИЛ-1β, ИЛ-4, ИЛ-6, а также фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α) в плазме крови определялась методом иммуноферментного анализа (ИФА) с использованием диагностических тест-систем фирмы «ВЕКТОР-БЕСТ», Россия.

Отбор проб крови осуществлялся натощак в утренние часы путем венепункции из кубитальной вены. После этого кровь центрифугировалась при 1500 об/мин в течение 10 минут для отделения плазмы, которая затем хранилась при -20°С до проведения анализа. Все исследования проводились в соответствии с принципами Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации и были одобрены местным этическим комитетом.

Статистическая обработка данных проводилась с использованием программы SPSS версии 21.0. Для оценки статистической значимости различий между группами использовался критерий Стьюдента, а также ранговый критерий Манна-Уитни для ненормально распределенных данных. Корреляционный анализ проводился с использованием коэффициента корреляции Пирсона.

Важным аспектом нашего исследования является изучение динамики изменения уровней цитокинов в зависимости от времени, прошедшего после перенесенного COVID-19. Все пациенты клинической группы наблюдались в течение шести месяцев после выписки из стационара. Повторные заборы крови и измерения уровня цитокинов проводились через три и шесть месяцев после первого анализа.

Результаты исследования и их обсуждение

В процессе исследования было установлено, что у пациентов, перенесших COVID-19 с осложнениями со стороны сердечно-сосудистой системы, наблюдается значительное повышение уровней провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-6 и ФНО-α, в сравнении с контрольной группой и пациентами без осложнений со стороны ССС.

На момент первичного обследования, проведенного в острую фазу COVID-19, у пациентов из клинической группы отмечалось значительное повышение уровня ИЛ-6, который в среднем составлял 12,3±4,8 пг/мл, что превышало нормальные значения в 3-4 раза. У пациентов контрольной группы уровень ИЛ-6 был в пределах нормы и составлял 4,5±1,3 пг/мл. Аналогичная тенденция наблюдалась и для уровня ФНО-α, который был повышен в 2-3 раза у пациентов клинической группы.

Через три месяца после выписки из стационара уровни ИЛ-6 у пациентов первой клинической группы снизились до 7,2±2,4 пг/мл, что, однако, все еще превышало нормальные значения. У пациентов второй клинической группы, перенесших COVID-19 с осложнениями со стороны ССС, уровень ИЛ-6 оставался высоким и составлял 9,5±3,1 пг/мл. Уровень ФНО-α также оставался повышенным, хотя и наблюдалась тенденция к снижению.

Через шесть месяцев после завершения лечения у пациентов клинической группы уровни ИЛ-6 и ФНО-α продолжали оставаться выше нормы. У пациентов первой клинической группы уровень ИЛ-6 снизился до 5,8±2,1 пг/мл, тогда как у пациентов второй клинической группы он оставался на уровне 7,6±2,9 пг/мл. Уровень ФНО-α также оставался повышенным у обеих клинических групп, что свидетельствует о продолжающемся воспалительном процессе (табл. 1).

Таблица 1

Показатели содержания цитокинов в плазме крови у обследуемых групп пациентов

Группы	Стат. показатели	Анализируемые показатели цитокинов в пг/мл
		ИЛ-1β	ИЛ-4	ИЛ-6	ФНО-α
1.Контрольная    п = 28	M±m	2,8 0,1	1,71 0,08	3,8 0,16	3,1 0,14
2. Ⅰ  клиничес-    кая    п = 42	M±m P 2-1	3,17 0,18 >0,05	1,55 0,09 >0,05	4,2 0,19 >0,05	3,4 0,2 >0,05
3. Ⅱ клиничес-     кая     п = 52	M±m P 3-1 P 3-2	3,2 0,19 >0,05 >0,05	1,49 0,091 >0,05 >0,05	8,2 1,08 <0,05 <0,05	3,7 0,16 >0,05 >0,05

Корреляционный анализ показал значительную связь между уровнем ИЛ-6 и развитием осложнений со стороны ССС. Было установлено, что пациенты с более высокими уровнями ИЛ-6 в острую фазу COVID-19 имели более высокий риск развития хронических осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы в отдаленный период.

Результаты нашего исследования подтверждают существующие данные о том, что COVID-19 оказывает значительное воздействие на систему цитокинов у пациентов, особенно у тех, кто перенес заболевание с осложнениями со стороны ССС. В частности, наше исследование показало, что даже через шесть месяцев после завершения основного лечения у таких пациентов сохраняются повышенные уровни ИЛ-6 и ФНО-α, что свидетельствует о продолжающемся воспалительном процессе и повышенном риске развития долгосрочных осложнений.

Одним из ключевых аспектов нашего исследования является выявление значительной корреляции между уровнями ИЛ-6 в острую фазу COVID-19 и развитием хронических осложнений со стороны ССС в отдаленный период. Это подтверждает гипотезу о том, что "цитокиновый шторм" играет центральную роль в патогенезе как острых, так и хронических осложнений при COVID-19. Повышенный уровень ИЛ-6 может способствовать прогрессированию атеросклероза, развитию миокардита и других серьезных кардиологических заболеваний.

Наша работа также подчеркивает важность длительного мониторинга воспалительных маркеров у пациентов, перенесших COVID-19, особенно у тех, кто перенес заболевание с осложнениями со стороны ССС. Раннее выявление и коррекция повышенных уровней провоспалительных цитокинов может помочь снизить риск развития долгосрочных осложнений и улучшить качество жизни таких пациентов.

Однако, несмотря на значительные результаты, наше исследование имеет определенные ограничения. Во-первых, небольшой размер выборки ограничивает возможность обобщения результатов на более широкую популяцию пациентов. Во-вторых, наблюдение проводилось в течение ограниченного периода времени (шесть месяцев), что не позволяет сделать выводы о более длительных последствиях COVID-19. Для получения более полных данных необходимо проводить дальнейшие исследования с участием большего числа пациентов и более продолжительным периодом наблюдения.

В заключение, результаты нашего исследования подтверждают, что COVID-19 оказывает длительное воздействие на систему цитокинов, особенно у пациентов с кардиологическими осложнениями. Повышенные уровни ИЛ-6 и ФНО-α могут сохраняться в течение нескольких месяцев после выздоровления, что подчеркивает необходимость длительного мониторинга и лечения таких пациентов.

Заключение:

Развитие кардиологических осложнений у больных в отдаленный период перенесенного COVID-19 связано с повышенной активностью провоспалительных цитокинов в крови.

Поддержание высокого уровня ИЛ-6 может быть важным маркером для оценки риска развития долгосрочных осложнений у пациентов, перенесших COVID-19.

Литература:

1.Guzik T., Mohiddin S.A., Dimarco A. et.al. COVID-19 and the cardiovascular system: implications for risk assessment, diagnosis, and treatment options. Cardiovasc. Res. 2020; 116 (10): 1666-1687. DOI: 10.1093 / cvr/ chaa 106.

2.Kreutz R., Algharably E.A., Azizi M. et.al. Hypertension, the renin-angiotensin system, and the risk of lower respiratory tract infections and lung injury: implications for COVID-19. Cardiovasc. Res. 2020; 116 (10): 1688-1699. DOI: 10.1093 /cvr/ cvaa 097.

3.McGonagle D., Sharif K., Oregan A. et.al. The Role of Cytokines including Interleukin-6 in COVID-19 induced Pneumonia and Macrophase Activation Syndrom. Like Disease Autoimmun Rev. 2020; 19 (6).

4.Qin C., Zhou L., Hu Z. et.al. Dysregulation of immune response in patients with COVID-19 in Wuhan, China. Clin Infect Dis. 2020; 71 (15): 762-768.

5.Siedlinski M., Jozefcruk E., Xu X. et.al. White blood cells and blood pressure: a mendelian randomization study. Circulation. 2020; 141 (16): 1307-1317. DOI: 10.1161 / CIR – CULATIONAHA. 119.045102.