УДК 616-092.19

МАРКЕРЫ ВРОЖДЕННОГО И АДАПТИВНОГО ИММУНИТЕТА ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ В УСЛОВИЯХ НИЗКОГОРЬЯ КЫРГЫЗСКОЙ РЕСПУБЛИКИ

Майназарова Э.С.¹, Алиева Д.У.², Мамытова Н.Ж.³, Казыбекова А.А.³

¹Кыргызская Государственная медицинская академия им. И.К. Ахунбаева, г. Бишкек, Кыргызская Республика

²Международная школа медицины, г. Бишкек, Кыргызская Республика

³Институт горной физиологии и медицины НАН КР, г. Бишкек, Кыргызская Республика

elmira_main07@mail.ru

Аннотация: В статье представлены проведенные анализы изменений клеточного, гуморального и фагоцитарного звена иммунитета у больных хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), проживающих в условиях низкогорья Кыргызской Республики. Целью настоящего исследования явилось изучение функциональных особенностей Т- и -В-лимфоцитов и фагоцитарного звена иммунитета при хронической обструктивной болезни легких в условиях низкогорья Кыргызской республики. Исследования проводились у 25 стационарных больных с диагнозом хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) при среднетяжелых и тяжелых стадиях заболевания. У всех больных, наряду с общеклиническими исследованиями, проводилась оценка клеточного и гуморального звена и фагоцитарной активности нейтрофилов и моноцитов. Согласно нашим данным, при тяжелых формах ХОБЛ (III-IV стадии) достоверно снижается продукция диформазан-позитивных нейтрофилов и величина среднего цитохимического коэффициента по сравнению с соответствующими данными практически здоровых лиц. Резкое угнетение функциональной активности моноцитов наблюдалось при тяжелых формах заболевания (III, IV стадии), которое выражалось в снижении кислородзависимых систем бактерицидности – НСТ-теста и среднего цитохимического коэффициента. Выявлена Т-клеточная иммунная недостаточность, обусловленная достоверным снижением относительного уровня CD3+, CD4+, CD8+ лимфоцитов и иммуннорегуляторного индекса (CD4/CD8). Установлена усиление гуморального иммунного ответа (увеличение уровней В-лимфоцитов, ЦИК и иммуноглобулинов А, М и G). У больных основной группы были выявлены более выраженные нарушения иммунного статуса по типу иммунодепрессии клеточного звена иммунитета.

Ключевые слова: хроническая обструктивная болезнь легких, клеточный иммунитет, гуморальное звено иммунитета, иммунный статус, цитотоксические лимфоциты, макрофаг, фагоцитоз.

КЫРГЫЗ РЕСПУБЛИКАСЫНЫН ЖАПЫЗ ТОО ШАРТЫНДА ӨПКӨНҮН ӨНӨКӨТ ОБСТРУКТИВДҮҮ ООРУСУНДАГЫ ТУБАСА ЖАНА АДАПТИВДҮҮ ИММУНИТЕТТИН МАРКЕРЛЕРИ

Майназарова Э.С.¹, Алиева Д.У.², Мамытова Н.Ж.³^,Казыбекова А.А.³

¹ И.К. Ахунбаев атындагы Кыргыз мамлекеттик медициналык академиясы, Бишкек шаары, Кыргыз Республикасы,

² Эл аралык медицина мектеби, Бишкек шаары, Кыргыз Республикасы

³Кыргыз Республикасынын Улуттук илимдер академиясынын Тоо физиологиясы жана медицина институту, Бишкек шаары, Кыргыз Республикасы

elmira_main07@mail.ru

Аннотация: Бул макалада Кыргыз Республикасынын бөксө тоолу жерлеринде жашаган өпкөнүн өнөкөт обструктивдүү оорусу (ӨӨОО) менен ооруган бейтаптардагы иммунитеттин клеткалык, гуморалдык жана фагоцитардык компоненттеринин өзгөрүшүнө анализ берилген. Изилдөөнүн максаты Кыргыз Республикасынын бөксө тоолу жерлеринде жашаган ӨӨОО менен ооруган бейтаптардагы иммунитеттин клеткалык, гуморалдык жана фагоцитардык компоненттеринин өзгөчөлүктөрүн изилдөө. Изилдөөлөр өпкөнүн өнөкөт обструктивдүү оорусу (ӨӨОО) менен оорунун орточо жана оор баскычтарында диагноз коюлган 25 стационардык бейтапка жүргүзүлгөн. Бардык пациенттерде жалпы клиникалык изилдөөлөр менен катар лифоциттердин фнкционалдык озгочолуктору, нейтрофилдердин жана моноциттердин фагоциттик активдүүлүгү бааланган. Биздин маалыматтарга ылайык, ӨӨОО нын оор формаларында (III-IV стадияларда) диформазан-позитивдүү нейтрофилдердин өндүрүшү жана орточо цитохимиялык коэффициенттин мааниси иш жүзүндө дени сак адамдардын тиешелүү маалыматтарына салыштырмалуу бир кыйла төмөндөйт. Оорунун оор формаларында (III, IV стадияларда) моноциттердин функционалдык активдүүлүгүнүн кескин басаңдашы байкалган, бул кычкылтекке көз каранды бактерициддик системалардын – НСТ тестинин жана орточо цитохимиялык коэффициенттин төмөндөшүндө көрсөтүлгөн. Оорунун оор түрү менен Кыргыз Республикасынын ойдуң жерлеринде жашаган ӨӨОО менен ооруган бейтаптарда CD3+, CD4+, CD8+ лимфоциттеринин салыштырмалуу деңгээлинин жана иммундук жөнгө салуучу индекстин (CD4/CD8) олуттуу төмөндөшүнөн келип чыккан Т-клетканын иммундук жетишсиздиги аныкталган. Гуморалдык иммундук жооптун жогорулашы белгиленген (В-лимфоциттердин, АИКтин жана А, М жана G иммуноглобулиндердин деңгээлинин жогорулашы). Негизги топтун бейтаптарында иммунитеттин клеткалык компонентинин иммуносупрессиясы сыяктуу иммундук статустун кыйла айкын бузулушу аныкталган.

Негизги сөздөр: өпкөнүн өнөкөт обструктивдүү оорусу, клеткалык иммунитет, гуморалдык иммунитет, иммундук статус, цитотоксикалык лимфоциттер, макрофаг, фагоцитоз.

MARKERS OF INNATE AND ADAPTIVE IMMUNITY IN CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE IN LOW MOUNTAIN CONDITIONS OF THE KYRGYZ REPUBLIC

Mainazarova E.S.¹, Alieva D.U.², Mamytova N.Zh.³, Kazybekova A.A.³

¹Kyrgyz State Medical Academy named after. I.K. Akhunbaeva, Bishkek, Kyrgyz Republic

²International School of Medicine, Bishkek, Kyrgyz Republic

3Institute of Mountain Physiology and Medicine of the National Academy of Sciences of the Kyrgyz Republic, Bishkek, Kyrgyz Republic

elmira_main07@mail.ru

Annotation: The article presents the conducted analyses of changes in the cellular, humoral and phagocytic link of immunity in patients with chronic obstructive pulmonary diseases (COPD) living in the lowlands of the Kyrgyz Republic. The purpose of this study was to study the functional characteristics of T- and B-lymphocytes and the phagocytic component of immunity in chronic obstructive pulmonary disease in the lowlands of the Kyrgyz Republic. The studies were conducted on 25 inpatients diagnosed with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) in moderate and severe stages of the disease. In all patients, along with general clinical studies, the phagocytic activity of neutrophils and monocytes was assessed. According to our data, in severe forms of COPD (stages III-IV), the production of diformazan-positive neutrophils and the value of the average cytochemical coefficient are significantly reduced compared to the corresponding data from practically healthy individuals. A sharp inhibition of the functional activity of monocytes was observed in severe forms of the disease (stages III, IV), which was expressed in a decrease in oxygen-dependent bactericidal systems - the NBT test and the average cytochemical coefficient. In patients with COPD living in the lowlands of the Kyrgyz Republic with a severe form of the disease, a decrease in the phagocytic activity of leukocytes was revealed, due to a significant decrease in the phagocytic number (PN), phagocytic index (PI) and integral phagocytic index (IPI). T-cell immune deficiency was revealed, caused by a significant decrease in the relative level of CD3+, CD4+, CD8+ lymphocytes and the immune regulatory index (CD4/CD8). An increase in the humoral immune response was established (increased levels of B-lymphocytes, CIC and immunoglobulins A, M and G). In patients of the main group, more pronounced disturbances of the immune status were revealed, such as immunosuppression of the cellular component of immunity.

Key words: chronic obstructive pulmonary disease, cellular immunity, humoral immunity, immune status, cytotoxic lymphocytes, macrophage, phagocytosis.

Введение

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) продолжает оставаться исключительно острой проблемой современной медицины, несмотря на большие достижения в расшифровке ее патогенеза, разработке методов диагностики и лечения в последние десятилетия [1]. ХОБЛ характеризуется высокой смертностью во всем мире и является одним из самых распространенных заболеваний, приводя к огромному экономическому и социальному ущербу и представляя поистине социальное бремя для здравоохранения [2].

В последние годы получены доказательства важной роли в патогенезе развития данного заболевания иммунологических триггеров как в слизистой бронхов, так и в целом в организме [3]. Известно, что нарушения иммунной системы являются одним из механизмов развития воспалительных реакций с тенденцией к атипичному их течению [4, 5, 6]. Системный подход к оценке иммунитета позволяет определить место и значение в патогенезе ХОБЛ нарушений иммунной защиты и оптимизировать лечение больных [7, 8, 9]. До сих пор нет окончательной ясности в патогенетических механизмах, поддерживающих воспалительный процесс при ХОБЛ. Изучение взаимоотношений между врожденным и приобретенным иммунитетом в контексте многогранного функционирования всего иммуновоспалительного каскада позволит уточнить основные этапы развития иммунной недостаточности и воспалительного процесса, оптимизировать диагностику и лечение больных хронической обструктивной болезнью легких.

Цель исследования: изучение взаимодействий между врожденным и адаптивным иммунитетом, реализующимися на местном и системном уровнях при ХОБЛ.

Материалы и методы исследования

Обследовано 25 стационарных больных хроническим обструктивным заболеванием легких (ХОЗЛ) в стадии обострения, преимущественно в возрасте 20–80 лет, из них 11 (44%) женщин и 14 (56%) мужчин. Контрольная группа включала 20 практически здоровых донора сходного возраста и пола. Исследование проведена на базе пульмонологического отделения Республиканской клинической больницы МЗ КР.

Иммунологические методы исследования проводились методом непрямой иммунофлюоресценции и иммуноферментным методом (ИФА). Для оценки состояния гуморального звена адаптивного иммунного ответа определяли содержание В-лимфоцитов (CD19), уровни сывороточных иммуноглобулинов IgG, IgM, IgA и циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК). Клеточное звено приобретенного иммунитета оценивали по показателям Т-лимфоцитов (CD3), Т-хелперов (CD4), цитотоксических Т-лимфоцитов (CD8), иммунорегуляторного индекса (CD4/CD8) [10].

Фагоцитарную активность моноцитов и фагоцитарную активность нейтрофилов крови исследовали в тесте с монодисперсными частицами латекса (11). Подсчитывали фагоцитарный показатель – ФП, фагоцитарное число - ФЧ, интегральный фагоцитарный индекс - ИФИ. Исход фагоцитоза определяли с помощью нитросинего тетразолиевого теста (НСТ-тест), который коррелирует с продукцией фагоцитами супероксидных радикалов. Вычисляли средний цитохимический коэффициент (СЦК) реакции по количеству диформазанположительных клеток (12).

Обработку результатов исследования проводили с помощью вариационно-статистических методов. Значимость различий сравниваемых параметров определяли по t-критерию Стьюдента. Различия считали достоверными при p<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Анализ иммунологических показателей у больных ХОБЛ проживающих в условиях низкогорья Кыргызской Республики выявил своеобразный сдвиг состава лимфоцитов как клеточного, так и гуморального звена иммунной системы (табл. 1).

Как видно из приведенных данных табл. 1, нарушения клеточного звена адаптивного иммунитета у больных ХОБЛ характеризовалось достоверным снижением содержания Т-лимфоцитов (CD3+) и Т-хелперов (CD4+) по сравнению с данными, установленными при обследовании здоровых лиц. Известно, что Т-хелперы играют значимую роль в регуляции иммунного ответа, дисбаланс 1 и 2 типов Т-хелперов (TH1 и TH2), секретирующих различные цитокины, приводит к дисфункции Т- и В-лимфоцитов. Все это свидетельствует о том, что при ХОБЛ на фоне вялотекущего воспаления происходит дисфункция Т-хелперных механизмов регуляции иммунного ответ.

Т-регуляторные клетки — это Т-лимфоциты, основной задачей которых является ограничение воспалительного ответа, аутоиммунных реакций и индукция толерантности. Снижение пула данных клеток может наблюдаться при онкозаболеваниях, аутоиммунных заболеваниях и у лиц с реакцией отторжения трансплантата. У пациентов с ХОБЛ уже начиная с легкой степени тяжести развивается снижение механизмов самоограничения воспаления и подавления аутоиммунных реакций. Возможно, именно снижением Т-регуляторных клеток объясняется повышение Т-NK-клеток, ответственных за индукцию и поддержание хронического воспаления. Для подтверждения данной гипотезы необходимы дальнейшие исследования баланса

Таблица 1

Сравнительный анализ иммунологических показателей у больных ХОБЛ

Иммунологические показатели	Контрольная группа n=20	ХОБЛ n=25	р
Т-лимфоциты (CD3+)	40,4±3,2	23,6±2,3	p<0,05
Т-хелперы (CD4+)	31,3±2,8	15,0±2,37	p<0,05
В-лимфоцит (CD19+)	17,1±2,1	24,2±2,9	p<0,05
Цитотоксические лимфоциты (CD8+)	11,6±1,1	17,9±2,54	p<0,05
NK-клетки (CD16+)	25,6±0,8	19,0±1,92	p<0,05
ИРИ	1,57+0,06	0,95+0,03	p<0,05
ЦИК	113,8+4,83	183,2+5,33	p<0,05

про- и противовоспалительных клеточных субпопуляций наряду с изучением цитокинового профиля у пациентов с ХОБЛ [13].

В наших исследованиях отмечалось достоверное снижение содержания Т-цитотоксических лимфоцитов (CD8+) 17,9±2,54 (p<0,05) у больных ХОБЛ в сопоставлении с контрольной группой. Одновременно отмечено изменение со стороны относительного количества естественных киллеров NK (CD16+), которое было значимо сниженным в группе пациентов ХОБЛ (р<0,05). При этом субпопуляционное соотношение CD4+/CD8+ клеток, обладающих супрессорно-цитотоксическим потенциалом (ИРИ) у больных ХОБЛ имел тенденцию к достоверному снижению, что свидетельствует о нарушении иммунного статуса по типу иммунодепрессии.

При исследовании показателей гуморального иммунного ответа у больных ХОБЛ статистически достоверная разница отмечена в повышении содержания В-лимфоцитов (CD19+) по сравнению со здоровыми лицами (р<0,05). При анализе показателей гуморального звена в общей совокупности иммунного профиля больных ХОБЛ нами выявлены однонаправленные изменения содержания Ig А, М, G (табл. 2). Следует отметить, что при определении IgA установлено статистически достоверное повышение концентрации его по сравнению с контрольной группой (р<0,05). Концентрация IgM была достоверно выше нормальных величин, соответственно 1,6±0,09 и 5,2±0,48 (р<0,05). Возможно, это связано с тем, что IgM формирует первичную линию защиты при воспалении. При исследовании содержания IgG отмечено его повышение у больных ХОБЛ (p>0,05). Очевидно, это связано с повышенной антигенной нагрузкой на организм.

Таблица 2

Особенности показателей иммуноглобулинов у больных ХОБЛ

Иммунологические показатели	Контрольная группа n=20	ХОБЛ n=23	р
IgA г/л	1,9±0,16	5,2±0,54	p<0,05
IgM г/л	1,6±0,09	5,2±0,48	p<0,05
IgG г/л	11,0±1,6	23,0±2,08	p<0,05
ЦИК	113,8±4,83	183,2±5,33	p<0,05

В работе гуморального иммунитета проявляется также повышение в крови циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) в отличие от контрольной группы (113,8+4,83 против 183,2+5,33) (p<0,05). Причиной повышения уровня циркулирующих иммунных комплексов в крови больных ХОБЛ является избыток антигенов – бактерий, вирусов. Тогда как снижение уровня циркулирующих иммунных комплексов в крови больных ХОБЛ имеет диагностическое значение при мониторинге заболеваний, причиной в этом случае является положительный ответ на терапию.

При изучении неспецифической резистентности мы определяли исследование фагоцитарной активноcти моноцитов и нейтрофилов крови в группе наблюдаемых больных ХОБЛ.

В таблице 3. Представлены особенности функционирования показателей фагоцитарной реакции нейтрофилов в зависимости от тяжести заболевания.

Таблица 3

Фагоцитарная активность нейтрофилов крови у больных ХОБЛ

Группа	n, чел	Нейтрофилы
Группа	n, чел	ФП, %	ФЧ, %	ИФИ	НСТ-тест, %	СЦК
ХОБЛ 1-2 стадии	15	40,7±1,0^⃰	2,7±0,08⃰	1,5±0,05⃰	62,1±3,32	0,75±0,31⃰
ХОБЛ 3-4 стадии	10	39,6±4,88⃰	1,75±0,16⃰	0,85±±0,06⃰	56,2±2,4⃰	0,54±0,08⃰
Контрольная группа	20	51±1,4	4,2±0,2	1,78±0,14	76,8±1,8	0,96±0,5

Примечание: *- результат достоверно отличается от показателей контрольной группы (p<0,05).

Из данных таблицы следует, что при всех стадиях заболевания фагоцитарный показатель (ФП) в крови больных ХОБЛ был достоверно ниже, чем в контрольной здоровой группе. Особенно резкое снижение уровня ФП отмечается у больных с тяжелой формой заболевания (p<0,05). Фагоцитарное число (ФЧ) при тяжелой форме имеет достоверную тенденцию к снижению по сравнению с контрольной группой 2,7 и 4,2 соответственно (p<0.05). Интегральный фагоцитарный индекс нейтрофилов (ИФИ) представлен произведением фагоцитарного показателя (содержание фагоцитирующих клеток) и фагоцитарного числа (среднее количество частиц латекса, захваченных одним фагоцитом). Данный показатель при среднетяжелой форме ХОБЛ характеризуется достоверной активацией, в то же время при тяжелой форме болезни происходит снижение данного показателя по сравнению со здоровой группой (p<0.05).

Известно, что исход фагоцитоза тесно связан с функционированием кислородзависимых систем бактерицидности и, в частности, с супероксидными радикалами (11). Согласно нашим данным, при тяжелых формах ХОБЛ (III-IV стадии) достоверно снижается продукция диформазан-позитивных нейтрофилов и величина среднего цитохимического коэффициента по сравнению с соответствующими данными практически здоровых лиц. Снижение поглотительной активности нейтрофилов снижает противоинфекционную защиту организма и может приводить к более длительному течению обострения и укорочению периодов ремиссии у больных ХОБЛ.

В том же направлении менялась у больных ХОБЛ фагоцитарная активность моноцитов (табл.4). В ранней фазе заболевания (I, II стадии) на уровне фагоцитарного показателя достоверных различий в сравниваемых группах выявлено не было, но наблюдалась тенденция к снижению фагоцитарной активности моноцитов и фагоцитарное число оказалось статистически значимо ниже (р<0,05). III-IV стадии заболевания характеризовались снижением интегрального

Таблица 4

Фагоцитарная активность моноцитов крови у больных ХОБЛ

Группа	n, чел	Моноциты
Группа	n, чел	ФП, %	ФЧ, %	ИФИ	НСТ-тест, %	СЦК
ХОБЛ 1-2 стадии	15	37,6±1,0	1,48±0,31⃰	0,59±0,05	52,5±1,08⃰	0,82±0,11
ХОБЛ 3-4 стадии	10	34,2±2,88⃰⃰	1,32±0,16⃰	0,46±0,08⃰	49,4±0,12⃰⃰	0,65±0,02⃰
Контрольная группа	20	45,6±0,9	2,2±0,1	0,7±0,04	62,0±1,2	0,98±0,31

Примечание: *- результат достоверно отличается от показателей контрольной группы (p<0,05).

фагоцитарного индекса и его составляющих компонентов – фагоцитарного показателя и фагоцитарного числа. Резкое угнетение функциональной активности моноцитов наблюдалось при тяжелых формах заболевания (III, IV стадии), которое выражалось в снижении кислородзависимых систем бактерицидности – НСТ-теста и среднего цитохимического коэффициента. Эти показатели значимо отличаются от данных контрольной группы (р<0,05).

Таким образом, при изучении особенностей клеточного и гуморального иммунного ответа у больных хронической обструктивной болезнью легких, проживающих в условиях низкогорья Кыргызской Республики, практически у больных основной группы были выявлены более выраженные нарушения иммунного статуса по типу иммунодепрессии клеточного звена иммунитета, которая сопровождалось вторичным иммунодефицитом, снижением функциональной способности иммунокомпетентных клеток к специфическому ответу на антигены микроорганизмов и вирусов, что подтверждалось данными изучения показателей иммунограмм. При анализе показателей гуморального звена в общей совокупности иммунного профиля больных ХОБЛ нами выявлены статистически значимые повышения содержания В-лимфоцитов (CD19+) и ЦИК с преимущественной активацией антителообразования. При ХОБЛ как в стадии обострения, так и в стадии ремиссии активность фагоцитирующих клеток снижена (особенно при тяжелых формах заболевания). Выявленные нарушения в иммунном статусе пациентов с ХОБЛ являются следствием длительного воспалительного инфекционного процесса, а также неоднократных курсов антибактериальной терапии. Наличие иммунологических нарушений, в свою очередь, приводит к снижению эффективности проводимой терапии и прогрессированию заболевания.

Выводы:

1. У пациентов с ХОБЛ, проживающих в условиях низкогорья Кыргызской Республики отмечается угнетение клеточного иммунитета, что проявляется уменьшением содержания субпопуляций Т-лимфоцитов (CD3, CD4, CD8) и иммуннорегуляторного индекса (CD4/CD8).

2. Гуморальное звено адаптивного иммунитета у больных ХОБЛ характеризуется увеличением уровней В-лимфоцитов (CD19), повышением ЦИК и активацией сывороточных иммуноглобулинов A, М и G.

3. Установлено снижение фагоцитарной активности лейкоцитов, обусловленная достоверным снижением показателей ФП, ФЧ и ИФИ у больных ХОБЛ с тяжелой формой болезни.

4. Выявлено существенное снижение кислородзависимых систем бактерицидности угнетением функциональной активности как нейтрофилов, так и моноцитов в НСТ-тесте и СЦК.

Литература:

1. Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD), 2020.

2. Чучалин А.Г. Модель подготовки врача респираторной медицины. Пульмонология. 2008;(3):110-125. https://doi.org/10.18093/0869-0189-2008-0-3-110-125

3. Карзакова Л.М., Иванов Л.Н., Сунгоркина Е.П и др. Роль иммунологических и иммуногенетических факторов в развитии хронической обструктивной болезни легких// Здравоохранение Чувашии. 2008. № 2. С. 45-51.

4. Hodge, S., Hodge, G., Scicchitano, R., et al. (2003) Alveolar macrophages from subjects with chronic obstructive pulmonary disease are deficient in their ability to phagocytose apoptotic airway epithelial cells. Immunology & Cell Biology, 81, 289-296. doi:10.1046/j.1440-1711.2003.t01-1-01170.x

5. Chrysofakis G., Tzanakis N., Kyriakoy D. et al. Perforin expression and cytotoxic activity of sputum CD8+ lympho cytes in patients with COPD. Chest 2004; 125: 71–76.

6. Диспергационный и мукоцилиарный транспорт при болезнях органов дыхания / В.П.Колосов [и др.]. Владивосток: Дальнаука, 2011. 276 с.

7. Бардов В.С., Приходько О.Б. Иммунотерапия в лечении ХОБЛ // Аллергология и иммунология. 2013. Т.14. №1. С.29

8. Клинические рекомендации. Пульмонология / под ред. А.Г.Чучалина. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. 225 с.

9. Шмелев Е.И. Патогенез воспаления при хронических обструктивных болезнях легких // Хронические обструктивные болезни легких / Под ред. А.Г. Чучалина. – М., 2000. – С. 82–92.

10. Новиков Д.К., Новикова В.И. Оценка иммунного статуса. – М., 1996. – 244 с.

11. Соколов, В.В. Морфофункциональное исследование моноцитов, как метод оценки состояния системы мононуклеарных фагоцитов: методические рекомендации / В.В. Соколов, Э.И. Рендель. – М., 1983. – 13 с.

12. Ваксман М.Е., Маянский А.Н. Применение реакции восстановления нитросинего тетразолия для оценки функционального состояния нейтрофилов человека. Казанский мед. журнал 1977; 58 (5): 99-100.

Еникеев О.А., Никуличева В.И., Загидуллин Ш.З., Еникеева С.А. Т-регуляторные клетки в контроле клеточного компонента системного воспаления у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких легкой и средней степени тяжести в стадии обострения//Вестник современной клинической медицины. -2011. -Т4. -№3.-С.38-41.