УДК: 616.72-002-616-009.

ПОРАЖЕНИЕ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ ПРИ РЕВМАТОИДНОМ АРТРИТЕ (КРАТКИЙ ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

Мамытова Э. М.¹, Исраилова А. Т.²

¹Салымбеков университет

²Кыргызская государственная медицинская академия им. И. К. Ахунбаева

elmiramamytova@yahoo.com

Аннотация: Ревматоидный артрит (РА) является аутоиммунным заболеванием, часто встречающимся у людей. Характеризуется скованностью и отеком суставов, а также общей слабостью и внесуставными проявлениями. Ревматоидная нейропатия – это нейропатия, возникающая как осложнение ревматоидного артрита. Основной целью данной обзорной статьи является предоставление подробного описания различных аспектов этого неврологического осложнения, начиная от его частоты, клинических особенностей и постановки диагноза.

Ключевые слова: исследование нервной проводимости, мононевропатии, периферическая невропатия, ревматоидный артрит.

РЕВМАТОИДДИК АРТРИТТЕ ПЕРИФЕРИЯЛЫК НЕРВ СИСТЕМАСЫНЫН БУЗУЛУШУ: АДАБИЯТТАРГА КЫСКАЧА СЕРЕП

Мамытова Э. М.¹, Исраилова А. Т.²

¹Салымбеков университети

²И. К. Ахунбаев атындагы Кыргыз мамлекеттик медициналык академиясы

elmiramamytova@yahoo.com

Аннотация: Ревматоиддик артрит (РА) адамдарда көп кездешүүчү аутоиммундук оору. Муундардын катуулугу жана шишиги, ошондой эле жалпы алсыздык жана муунсуз көрүнүштөр менен мүнөздөлөт. Ревматоиддик нейропатия-бул ревматоиддик артриттин татаалдашуусу катары пайда болгон нейропатия. Бул карап чыгуу кагазынын негизги максаты-бул неврологиялык татаалдашуунун жыштыгынан, клиникалык өзгөчөлүктөрүнөн жана диагнозунан баштап ар кандай аспектилерин деталдуу сүрөттөп берүү.

Негизи сөздөр: нерв өткөрүмдүүлүгүн изилдөө, мононевропатия, перифериялык нейропатия, ревматоиддик артрит.

DAMAGE TO THE PERIPHERAL NERVOUS SYSTEM IN RHEUMATOID ARTHRITIS (A BRIEF REVIEW OF THE LITERATURE)

Mamytova E.M. ¹, Israilova A. T.²

¹Salymbekov University

²Kyrgyz State Medical Academy named after I.K. Akhunbayev

elmiramamytova@yahoo.com

Abstract: rheumatoid arthritis (RA) is an autoimmune disease often found in humans. It is characterized by stiffness and swelling of the joints, as well as general weakness and extra-articular manifestations. Rheumatoid neuropathy is a neuropathy that occurs as a complication of rheumatoid arthritis. The main purpose of this review article is to provide a detailed description of various aspects of this neurological complication, starting from its frequency, clinical features and diagnosis.

Key words: study of nerve conduction, mononeuropathy, peripheral neuropathy, rheumatoid arthritis.

Актуальность ревматоидный артрит — это хроническое воспалительное аутоиммунное заболевание неясной этиологии, при котором наблюдается симметричный полиартрит [1]. В основном он поражает мелкие и крупные суставы. Начало ревматоидного артрита может быть в любом возрасте, преимущественно в возрасте 40-60 лет. Он проявляется различными внесуставными синдромами, включая периферическую невропатию, интерстициальное заболевание легких и глаз, такие как эписклерит, склерит и васкулит [2,3]. Вероятность развития внесуставных проявлений возникает при неадекватно леченном ревматоидном артрите.

У пациентов с ревматоидным артритом вероятность развития периферической невропатии составляет около 50%. Периферическая невропатия, которая обычно приводит к слабости, онемению и дискомфорту в руках и ногах, вызвана повреждением нервов, расположенные на отдалении от головного и спинного мозга [4,5]. Это называется ревматоидной нейропатией, потому что они возникают как вторичные проявления из-за ревматоидного артрита. Это состояние может способствовать инвалидизации пациента. Хотя периферическая невропатия не является индивидуальным маркером не благоприятного прогноза, поражение периферической нервной системы часто является ранним индикатором генерализации воспалительного заболевания [5]. Ущемление, васкулит- опосредованная ишемия нерва, а также лекарства, которые используются для лечения заболевания, такие как блокаторы фактора некроза опухоли лефлуномид являются основными причинами развития ревматоидной нейропатии [6].

Цель описание заболеваемости, клинических особенностей, методов диагностики и лечения ревматоидной нейропатии, которая является часто встречающимся осложнением ревматоидного артрита.

Материалы и методы исследования

Проведен тщательный и всесторонний анализ темы исследования с использованием онлайн-баз данных, таких как PubMed и Google Scholar. Стратегия поиска была адаптирована к отдельным базам данных и использовалась следующие ключевые слова: ревматоидная нейропатия, ревматоидный артрит и периферическая невропатия. Критерии исследования имели ограничений по дате публикации- 2020-2024гг. В эту статью были включены клинические исследования и обзорные статьи по ревматоидной нейропатии. Исследования по испытаниям лекарств для лечения   невропатии, вызванной другими аутоиммунными заболеваниями, такими как синдром Шегрена, были исключены. Всего в эту статью было включено 31ссылка, из которых пять являются веб-сайтами и две являются учебниками по медицине. Выборка включенных исследований представлена на рис. 1.

Рисунок 1. Процесс сбора литературных ссылок по теме исследования

Заболеваемость: по имеющимся данным, РА поражает от 0,1% до 2,0% людей во всем мире [7]. Распространенность РА варьируется во всем мире, как правило, достигая наибольшей частоты в индустриально развитых странах, что может быть обусловлено как воздействием факторов риска окружающей среды, так и генетическими факторами, различными демографическими данными и недостаточной отчетностью в других частях мира (рис.2) [8].

Рисунок 2. Глобальная распространенность ревматоидного артрита

Основываясь на данных Национального обследования здоровья (NHS) за 2014-2015 гг., в Австралии зарегистрирована самая высокая заболеваемость ревматоидным артритом (2%) в мире на популяционном уровне из-за высокой распространенности гена (например, аллеля риска PTPN22), предрасполагающего к заболеванию. Исследование выявило наиболее значительную документально подтвержденную распространенность ревматоидного артрита на уровне общин среди групп коренных народов Америки. Напротив, в сельской местности Южной Африки и Нигерии отмечается более низкая заболеваемость ревматоидным артритом или его полное отсутствие [7].

Частота возникновения ревматоидной нейропатии из всех случаев составляет примерно 4-5 человек на 1000 [9]. Ревматоидная нейропатия является одной из наиболее частых причин заболеваемости у пациента с ревматоидным артритом [10]. Были проведены специальные исследования, чтобы показать взаимосвязь между невропатией и ревматоидным артритом. Эти исследования также помогают получить представление о том, какие виды невропатий более распространены и какая возрастная группа и пол наиболее подвержены этому заболеванию.

Описание клинических форм ревматоидной нейропатии: различают два типа невропатий, а именно полинейропатии и мононейропатии. Мононевропатии можно разделить на множественные и индивидуальные мононевропатии (рис.3).

Рисунок 3. Клинические формы ревматоидной нейропатии

Ревматоидные полинейропатии могут быть субклиническими, чисто сенсорными или, реже, сенсо-моторными аксонопатиями [11]. Одной из самых распространенных причин развития ревматоидных полинейропатий является васкулит. В связи с тем, что патологические изменения начинаются в дистальных отделах наиболее обширных и длинных нервов и распространяются вниз от пораженных волокон к телам нервных клеток, полиневропатии характеризуются, в частности, равномерной слабостью   в дистальных отделах конечностей (дистальная аксонопатия) [12].

Ревматоидные множественные мононевропатии возникают из-за развития васкулита, который имеют место при хроническом ревматоидном артрите. Impairment to the vasa nervorum caused by inflammation leads to nerve ischemia that mimics polyarteritis nodosa-related vasculitis neuropathy.  Поражение сосудов, иннервирущих нерв, связанного с воспалением, приводит к ишемии нерва, которое имитирует узелковый полиартериит, васкулитную нейропатию. Поражения нерва включают в себя грубую дегенерацию аксонов. Существует прямая зависимость между степенью повреждения аксонов и сенсо-моторным дефицитом, а также с скоростью, с которой пациент будет выздоравливать. Это означает, что чем меньше повреждение аксонов, тем меньше сенсо-моторный дефицит и тем быстрее скорость восстановления [13].

Ревматоидные одиночные мононевропатии, в основном, возникают из-за ущемления нерва (то есть компрессии) и являются одним из наиболее частых проявлений поражения периферической нервной системы [14]. Одним  из причин такой  компрессии включают, помимо прочего, подвывих сустава, синовит и тендовагинит. Примерно у одной десятой пациентов с ревматоидным артритом наблюдаются симптомы синдрома запястного канала. Туннельные невропатии, которые часто поражают срединный, локтевой, лучевой или передний большеберцовый нерв, развиваются на фоне пролиферативного синовита или аномалий суставов . Наличие ревматического заболевания увеличивает шансы на его развитие в два раза. Синдром запястного канала при ревматоидном артрите включает в себя компрессию срединного нерва при сгибании кисти. Пациент, страдающий синдромом запястного канала, будет жаловаться на потерю чувствительности и онемение в руках. Эти симптомы более выражены ночью или при выполнении задач, связанных со сгибанием кисти, таких как вождение автомобиля или набор компьютерного текста [14]. Тарзальный туннельный синдром обусловлен компрессией дистального отдела большеберцового нерва. Он проявляется потерей чувствительности в сочетании с болью в подошвенной части пораженной стопы. Боль возникает, когда мы постукиваем по тарзальному каналу, известному как симптом Тинеля. К более редким формам невропатии относятся невропатия локтевого сустава в локтевом или лучезапястном суставе, синдром заднего межкостного нерва, невропатия бедренной кости и малоберцовая нейропатия [15].

Факторы риска. Частота приобретения ревматоидной нейропатии увеличивается с возрастом и у пациентов, длительно страдающих ревматоидным артритом. Помимо этого, некоторые другие факторы риска включают диабет, повышенное потребление алкоголя и дефицит витаминов (например, витамина D). Шансы также увеличиваются, если в семье в анамнезе есть невропатия [16].

Симптоматология ревматоидных нейропатий. Примерно у 50% пациентов заболевание протекает либо бессимптомно, либо имеет субклиническую форму. Пациенты испытывают боль, припухлость и скованность в симметричных участках, преимущественно поражая мелкие суставы кистей и стоп. Может быть сложно определить разницу между симптомами периферической невропатии и симптомами артрита, поскольку эти симптомы совпадают и имитируют симптомы артрита [17]. Симптомы ревматоидного артрита включают скованность в кистях и стопах, которая наблюдается более часа по утрам. Проксимальные межфаланговые суставы, пястно-фаланговые суставы, суставы запястья, локтей и плеча обследуются отдельно. Как правило, дистальные межфаланговые суставы при ревматоидном артрите не поражаются. Клиническими проявлениями могут быть жжение или покалывание, которые могут начинаться постепенно, переходя от стоп или кистей к голеням или предплечьям. Иногда это может даже вызывать ощущение колющей боли. Невропатия при ревматоидном артрите, как правило, проявляется в виде симптома “перчаток и чулок” [18]. Также могут наблюдаться недержание мочи и обмороки. Конкретные симптомы зависят от того, какие нервы поражены, например, это могут быть чувствительные нервы на коже, которые отвечают за ощущение температуры, боли или прикосновения или двигательные нервы, которые контролируют работу мышц. У пациентов с ревматоидным артритом одним из наиболее распространенных симптомов является припухлость и болезненность в нескольких суставах. К ним относятся отсутствие или снижение глубоких и поверхностных рефлексов, таких как ахиллов рефлекс, рефлекс с двуглавой мышцы плеча и коленный рефлекс [19].

Диагностика. Необходимо собрать анамнез, расспросив о симптомах невропатии, упомянутых в предыдущем разделе, а затем расспросить о симптомах, связанных с ревматоидным артритом. Клиническое обследование должно проводиться осторожно, так как у пациентов заболевания может протекать бессимптомно. Необходимо исследовать сухожильные, надкостничные и прочие рефлексы, координацию, равновесие, силу мышц, а также исследовать сенсорную систему [20]. Базовое лабораторное обследование, которое необходимо выполнить, включает анализ крови с определением дефицита витаминов, электролитного дисбаланса или любого сопутствующего состояния, такого как сахарный диабет или ревматоидный артрит [21]. Повышение уровня тромбоцитов в крови и уровня С-реактивного белка, а также снижение уровня общего белка в крови, в основном за счет альбумина, также должны быть оценены, поскольку они могут выступать в качестве факторов риска развития периферической нейропатии. Ревматоидный фактор обьязательно должен быть оценен, поскольку несколько прошлых исследований показали, что может существовать связь между ревматоидным фактором и повреждением нервной системы. Чем выше значение ревматоидного фактора, тем выше вероятность развития нейропатии. Обнаружение ревматоидного фактора (IgM) в сыворотке крови, а также обнаружение и измерение антител к циклическому цитруллинированному пептиду (ЦЦП), являются информативными для диагностики РН. Моноклональные гаммопатии часто наблюдаются у пациентов с полинейропатией. Для выявления последних может быть выполнен иммунофиксационный электрофорез [22].

Необходимо сделать магнитно-резонансную томографию (МРТ), чтобы увидеть степень повреждения нерва. Ультразвуковые исследования (УЗИ) можно делать пациентам, которые не могут позволить себе МРТ. Исследование нервной проводимости и электромиография могут быть проведены для оценки активности нерва. В основном они состоят из крупных, миелинизированных нервных волокон. Электромиография может быть проведена в случаях неоднозначности диагноза, сопуствующих состояний или при мультифокальном поражении ПНС [23].

Исследования нервной проводимости также могут быть информативны для оценки периферической невропатии у пациентов с субклиническими формами. Поэтому это исследование рекомендуется делать всем пациентам с ревматоидным артритом. Биопсия тканей для подтверждения диагноза и количественный тест на пилоромоторный рефлекс, который исследует на определение способности пациента к потоотделению, являются менее распространенными методами тестирования. В частности, когда речь идет о пациентах с сенсорной нейропатией, следует проверять наличие васкулита, так как он является одним из наиболее распространенных причин РН. Васкулит может определяться по наличию поражений кожи наряду с инфарктом ногтевого валика [24].

Лечение. Для лечения ревматоидного артрита следует использовать обычные синтетические болезнь-модифицирующие противоревматические препараты сразу после подтверждения диагноза. Поскольку метотрексат имеет наибольший клинический опыт в монотерапии, он должен быть средством выбора для терапии первой линии. Стандартная начальная доза метотрексата составляет 15 мг/нед, которую можно постепенно увеличивать до 25 мг/нед. Рекомендуется сочетать его с глюкокортикоидами [25]. Предпочтительным способом введения является подкожный, так как его биодоступность снижена. Пациенты с более высокой исходной активностью заболевания и пациенты с ревматоидным фактором имеют повышенный риск клинической терапевтической его неэффективности. Если метотрексат не может быть использован, например, из-за непереносимости или противопоказаний, следует начать прием лефлуномида (20 мг/нед) или сульфасалазина (2 г/сут) [26].

Корректировка терапии должна быть начата в случае следующих двух ситуаций: в случае неудовлетворительного ответа через 12 недель после начала терапии и при отсутствии какого-либо улучшения состояния после 24 недель приема лекарств. Категоризация пациентов с использованием прогностических маркеров может быть полезна для определения идеального курса лечения для каждого человека [27].

Инфликсимаб, химерное моноклональное антитело IgGI, полученное от человека или грызунов, было основным ингибитором фактора некроза опухоли-альфа, получившим одобрение для терапевтических целей. Рекомендуется стандартная дозировка 3-5 мг/кг для внутривенного пути введения. Его следует назначать один раз в два месяца (примерно восемь недель) [28]. Основной целью терапии является лечение не только заболевания, но и его нейропатических осложнений. Мы можем облегчить и остановить возникновение симптомов периферической невропатии, назначая болезнь-модифицирующие лекарства (БМЛ). Анальгетики включают в себя нестероидные противовоспалительные препараты (парацетамол); противосудорожные препараты, например, габапентин (Neurontin) и прегабалин (Lyrica), которые помогают в купировании нейропатической боли; местное лечение; антидепрессанты такие как трициклические антидепрессанты - амитриптилин, которые также эффективны благодаря своей способности влиять на болевые рецепторы, присутствующие в головном и спинном мозге [29].

Немедикоментозная терапия включает физиотерапию для облегчения бол и для улучшения диапазона движений. Еще одним методом, который помогает при лечении боли является использование чрескожной электрической стимуляции нервов. Продолжительность использования устройства составляет в среднем полчаса ежедневно в течение месяца [30].

В случае сенсорной невропатии, которая находится на самой начальной стадии, курс действий включает в себя тщательное лечение через своевременные промежутки времени. Однако при прогрессировании сенсорной нейропатии до сенсомоторной нейропатии или при вероятности множественного мононеврита следует проводить быструю агрессивную терапии в сочетании с инвазивными диагностическими процедурами [31].

Заключение:Ревматоидный артрит – распространенное заболевание с множеством осложнений. Одним из наиболее частых осложнений РА является ревматоидная нейропатия. Несмотря на то, что ревматоидная нейропатия является распространенным осложнением, углубленные исследования недоступны, поскольку большинство случаев являются субклиническими и проявляются на поздних стадиях. Поэтому, когда это возможно, следует своевременно проводить исследования нервной проводимости у пациентов с ревматоидным артритом. Это осложнение может быть распознано на латентных стадиях, и лечение может быть назначено как можно скорее. Продолжающиеся исследования в этой области представляются многообещающими, и мы надеемся, что в скором времени могут быть внедрены новые и более эффективные методы диагностики и лечения для улучшения качества жизни пациентов.

Литература:

1. Jameson J, Fauci A, Kasper D, Hauser S, Longo D, Loscalzo J. Harrison’s Principles of Internal Medicine. Vol. 20. New York: McGraw-Hill Education; 2020. Rheumatoid arthritis; pp. 2527–2528. [Google Scholar]

2. Prevalence and patterns of peripheral neuropathy in patients of rheumatoid arthritis. Kaeley N, Ahmad S, Pathania M, Kakkar R. J Family Med Prim Care. 2019;8:22–26. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

3. Clinical features of rheumatoid arthritis. Gulati M, Farah Z, Mouyis M. Medicine (Baltimore) 2018;46:211–215. [Google Scholar]

4. Cryptogenic organising pneumonia as main presenting feature of rheumatoid arthritis. Kumar S, Garikapatti A, Andhale A, Nayak A. J Clin Diagn Res. 2019;13:6–7. [Google Scholar]

5. Peripheral neuropathy - symptoms and causes. [ Jul; 2022 ]. 2022. https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/peripheral-neuropathy/symptoms-causes/syc-20352061

6. Peripheral neuropathies of rheumatologic disease and gluten-related disorders. Reda H, Chin RL. Semin Neurol. 2014;34:413–424. [PubMed] [Google Scholar]

7. The global prevalence of rheumatoid arthritis: a meta-analysis based on a systematic review. Almutairi K, Nossent J, Preen D, Keen H, Inderjeeth C. Rheumatol Int. 2021;41:863–877. [PubMed] [Google Scholar]

8. Мировая эпидемиология ревматоидного артрита — Вестник Ревматологии (rheumanews.ru)].

9. Environmental influences on risk for rheumatoid arthritis. Liao KP, Alfredsson L, Karlson EW. Curr Opin Rheumatol. 2009;21:279–283. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

10. Geoepidemiology of autoimmune rheumatic diseases. Shapira Y, Agmon-Levin N, Shoenfeld Y. Nat Rev Rheumatol. 2010;6:468–476. [PubMed] [Google Scholar]

10. A clinical, electrophysiological, and pathological study of neuropathy in rheumatoid arthritis. Agarwal V, Singh R, Wiclaf Wiclaf, et al. Clin Rheumatol. 2008;27:841–844. [PubMed] [Google Scholar]

11. Peripheral neuropathy in rheumatoid arthritis with special emphasis on nerve conduction studies. [ Nov; 2022 ]. 2018. http://repository-tnmgrmu.ac.in/9439/2/200100418ashok_kumar.pdf

12. Rheumatoid vasculitis: experience with 13 patients and review of the literature. Schneider HA, Yonker RA, Katz P, Longley S, Panush RS. Semin Arthritis Rheum. 1985;14:280–286. [PubMed] [Google Scholar]

13. Neurologic manifestations of rheumatoid arthritis. DeQuattro K, Imboden JB. Rheum Dis Clin North Am. 2017;43:561–571. [PubMed] [Google Scholar]

14. Peripheral neuropathy with necrotizing vasculitis in rheumatoid arthritis. A clinicopathologic and prognostic study of thirty-two patients. Puéchal X, Said G, Hilliquin P, Coste J, Job-Deslandre C, Lacroix C, Menkès CJ. Arthritis Rheum. 1995;38:1618–1629. [PubMed] [Google Scholar]

15. Advances in imaging technologies for the assessment of peripheral neuropathies in rheumatoid arthritis. Gutiérrez J, Sandoval H, Pérez-Neri I, Arauz A, López-Hernández JC, Pineda C. Rheumatol Int. 2021;41:519–528. [PubMed] [Google Scholar]

16. Arthritis as a risk factor for carpal tunnel syndrome: a meta-analysis. Shiri R. Scand J Rheumatol. 2016;45:339–346. [PubMed] [Google Scholar]

17. Emphysematous cystitis an unusual case of urinary tract infection in long standing rheumatoid arthritis: a case report. Wadekar A, Gupte Y, Godhiwala P, Lahole S, Kumar S. https://www.researchgate.net/profile/Sunil-Kumar-81/publication/343922276_Emphysematous_cystitis_an_unusual_case_of_urinary_tract_infection_in_long_standing_rheumatoid_arthritis_A_case_report/links/5f484c8c92851c6cfdedb5a7/Emphysematous-cystitis-an-unusual-case-of-urinary-tract-infection-in-long-standing-rheumatoid-arthritis-A-case-report.pdf Med Sci. 2020;5:1–5. [Google Scholar]

18. Peripheral nervous system manifestations of rheumatological diseases. Gwathmey KG, Satkowiak K. J Neurol Sci. 2021;424:117421. [PubMed] [Google Scholar]

19. Clinical characteristics of rheumatoid arthritis patients with peripheral neuropathy and potential related risk factors. Li Y, Jiang L, Zhang Z, Li H, Jiang L, Wang L, Li Z. Clin Rheumatol. 2019;38:2099–2107. [PubMed] [Google Scholar]

20. Ralston SH, Penman ID, Strachan MW, Hobson RP. Davidson’s Principles and Practice of Medicine. Vol. 23. Edinburgh: Elsevier Health sciences; 2018. Rheumatology and bone disease; pp. 1021–1026. [Google Scholar]

21. Evaluation of cardiovascular autonomic nervous functions in diabetics: study in a rural teaching hospital. Pathak A, Gupta S, Kumar S, Agarwal S. J Pract Cardiovasc Sci. 2017;3:150–157. [Google Scholar]

22. Peripheral neuropathy: clinical pearls for making the diagnosis. Nold CS, Nozaki K. JAAPA. 2020;33:9–15. [PubMed] [Google Scholar]

23. Nerve conduction studies of peripheral motor and sensory nerves in the subjects with prediabetes. Rathi N, Taksande B, Kumar S. J Endocrinol Metab. 2019;9:147–150. [Google Scholar]

24. Preliminary criteria for clinical remission in rheumatoid arthritis. Pinals RS, Masi AT, Larsen RA. Arthritis Rheum. 1981;24:1308–1315. [PubMed] [Google Scholar]

25. Peripheral neuropathy: a practical approach to diagnosis and symptom management. Watson JC, Dyck PJ. Mayo Clin Proc. 2015;90:940–951. [PubMed] [Google Scholar]

26. Nerve conduction study in healthy elderly subjects in central India: a cross-sectional study. Taksande AB, Rawekar A, Kumar S. Cureus. 2022;14:0. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

27. Sundar S. Clinical and electrophysiological evaluation of neuropathy in rheumatoid arthritis. [ Nov; 2022 ]. 2007. http://repository-tnmgrmu.ac.in/555/1/160100107sundar.pdf

28. Diagnosis and management of rheumatoid arthritis: a review. Aletaha D, Smolen JS. JAMA. 2018;320:1360–1372. [PubMed] [Google Scholar]

29. [S2e guideline: treatment of rheumatoid arthritis with disease-modifying drugs] Fiehn C, Holle J, Iking-Konert C, et al. Z Rheumatol. 2018;77:35–53. [PubMed] [Google Scholar]

30. Treating rheumatoid arthritis to target: 2014 update of the recommendations of an international task force. Smolen JS, Breedveld FC, Burmester GR, et al. Ann Rheum Dis. 2016;75:3–15. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

31. Effectiveness of methotrexate with step-down glucocorticoid remission induction (COBRA Slim) versus other intensive treatment strategies for early rheumatoid arthritis in a treat-to-target approach: 1-year results of CareRA, a randomised pragmatic open-label superiority trial. Verschueren P, De Cock D, Corluy L, et al. Ann Rheum Dis. 2017;76:511–520. [PubMed] [Google Scholar]