УДК 612.65; 612.8
ПРЕНАТАЛЬНАЯ ГИПОКСИЯ И ЕЕ ПОСЛЕДСТВИЯ
Тюлькова Е. И., Ветровой О. В., Стратилов В. А.
ФГБУН Институт физиологии им. И.П. Павлова РАН, г.Санкт-Петербург, Россия
Аннотация: Проблема пренатальной гипоксии и отдаленных ее последствий является чрезвычайно актуальной с точки зрения механизмов развития различных патологических состояний. Исследования молекулярно-клеточных и эпигенетических механизмов, лежащих в основе нарушений поведения и способности к обучению, возникающих в результате действия повреждающих воздействий в критические периоды пренатального онтогенеза невозможны без использования модельных экспериментов на животных, которые могут воспроизводить эмбриональное развитие человека, особенно развитие мозга плода. Обзор посвящен исследованиям авторов влияния пренатальной гипоксии и стрессорного ответа матери на гипоксию в период закладки гиппокампа у плода. Показано, что Пренатальная гипоксия и сопутствующий стресс вызывают устойчивые изменения паттернов эпигенетических модификаций хроматина, изменения активности системы индуцированного гипоксией транскрипционного фактора HIF1, центральные и периферические нарушения регуляции глюкокортикоидной системы и дисфункцию глутаматэргической медиаторной системы потомства.
Ключевые слова: пренатальная гипоксия, гиппокамп, поведение, эпигенетические модификации, глутаматергическая система, глюкокортикоидная система.
ПРЕНАТАЛДЫК ГИПОКСИЯ ЖАНА АНЫН КЕСЕПЕТТЕРИ
Тюлькова Е. И., Ветровой О. В., Стратилов В. А.
Россия илимдер академиясынын Федералдык мамлекеттик бюджеттик илим мекемеси, И.П. Павлов атындагы Физиология институту, Санкт-Петербург ш., Россия.
Аннотация: Пренаталдык гипоксиянын проблемасы жана анын узак мөөнөттүү кесепеттери ар кандай патологиялык шарттардын өнүгүү механизмдери кырдаалынан алганда өтө актуалдуу. Жаныбарлар үлгүсүндөгү эксперименттерди колдонбой туруп, пренаталдык онтогенездин зыяндуу таасирлеринен пайда болгон критикалык мезгилдерде келип чыккан жүрүм-турумдун жана окупүйрѳнүүнүн бузулушун молекулярдык клеткалык жана эпигенетикалык механизмдерин изилдөөнүн негизинде жаткан адамдын эмбриондук өнүгүүсүн, өзгөчө түйүлдүктүн мээсинин өнүгүүсүн репродукциялай алуу мүмкүн эмес. Обзор түйүлдүктө гиппокамптын пайда болушунда пренаталдык гипоксиянын таасири жана эненин гипоксияга стресстик реакциясы боюнча изилдөөлөрүнө арналган. Келечек муунда глюкокортикоиддик системасынын борбордук жана перифериялык дисрегуляциясын жана глутаматергиялык медиатор системасынын дисфункциясын пренаталдык гипоксия жана коштолгон стресс хроматиндин эпигенетикалык модификациясынын схемаларында туруктуу өзгөрүүлөрүн, гипоксия менен шартталган HIF1 транскрипция факторунун активдүүлүгүн өзгөртүүнү шарттайт.
Негизги сөздөр: пренаталдык гипоксия, гиппокамп, жүрүм-турум, эпигенетикалык модификациялар, глутаматергиялык система, глюкокортикоиддик система.
PRENATAL HYPOXIA AND ITS CONSEQUENCES
Tyulkova E. I., Vetrovoi O. V., Stratilov V. A.
Federal State Budgetary Institution of Science Institute of Physiology named after. I.P. Pavlova RAS
Abstract: The problem of prenatal hypoxia and its long-term consequences is extremely relevant from the point of view of the mechanisms of development of various pathological conditions. Studies of the molecular cellular and epigenetic mechanisms underlying behavioral disorders and learning abilities resulting from damaging effects during critical periods of prenatal ontogenesis are impossible without the use of model experiments on animals that can reproduce human embryonic development, especially fetal brain development. The review is devoted to the authors' research on the effects of prenatal hypoxia and the stress response of the mother to hypoxia during the period of laying the hippocampus in the fetus. It has been shown that prenatal hypoxia and concomitant stress cause stable changes in the patterns of epigenetic chromatin modifications, changes in the activity of the hypoxia-induced transcription factor HIF1 system, central and peripheral disorders of the regulation of the glucocorticoid system and dysfunction of the glutamateergic mediator system of offspring.
Key words: prenatal hypoxia, hippocampus, behavior, epigenetic modifications, glutamatergic system, glucocorticoid system.
Введение
Гипотеза эмбрионального происхождения болезней у взрослых [7] показала, что неблагоприятная пренатальная среда может изменить «программу» развития тканей / органов в раннем возрасте и привести повышенному риску развития различных возраст обусловленных заболеваний (сердечно-сосудистых, метаболических, нейродегенеративных) и раннему старению [8]. Эта теория предполагает, что факторы риска, связанные с внутриутробным воздействием окружающей среды, особенно в критические периоды органо- и нейрогенеза, влияют на развитие плода и повышают риск определенных заболеваний во взрослой жизни. Пренатальная гипоксии стоит на первом месте в ряду причин гибели плода в антенатальном периоде, а также во многом определяет частоту психических и физических заболеваний в постнатальном онтогенезе . [18, 20].
Хроническое кислородное голодание наблюдается практически при всякой патологии беременности, включая инфекционные заболевания женщин, гипертензивные нарушения почечного или сердечно-сосудистого генеза или вследствие тяжелой нефропатии беременных. Подъем на 2500 м считается большой высотой для человека и также является одной из причин внутриутробной гипоксии. Около 140 миллионов человек по всему миру проживает на больших высотах по сравнению с уровнем моря. Беременность на большой высоте протекает при сниженном уровне pO2 в материнской артериальной крови, что негативно влияет на рост и нормальное функционирование плаценты [17,25]. Кислородная недостаточность приводит к характерным изменениям метаболизма, гемодинамики и микроциркуляции при рождении у каждого второго ребенка и нарушает процессы адаптации в первые дни жизни у 50-75% детей.
Задержки развития у детей приводят к нарушениям способности к обучению, когнитивным расстройствам, двигательной активности вплоть до церебрального паралича, и другим последствиям Проявляясь в младенчестве в нарушении физического, эмоционального и умственного развития ребенка, последствия пренатальной гипоксии сохраняются у взрослых и усугубляются с возрастом, ведя к преждевременному старению и ранней смертности.
Разработка методов диагностики и лечения последствий пренатальной гипоксии-ишемии является первостепенной задачей для большинства исследователей и клиницистов, работающих в этой области. Исследования молекулярно-клеточных и эпигенетических механизмов, лежащих в основе нарушений поведения и способности к обучению, возникающих в результате действия повреждающих воздействий в критические периоды пренатального онтогенеза невозможны без использования модельных экспериментов на животных, которые могут воспроизводить эмбриональное развитие человека, особенно развитие мозга плода. Такие исследования могут охватывать весь жизненный цикл от пренатального онтогенеза до старости.
В течении последних лет нами были предприняты попытки в модельных экспериментах на крысах оценить последствия воздействия гипоксии на 14-16 сутки беременности (период закладки основных структур гиппокампа и коры мозга) на молекулярно клеточные процессы в развивающемся мозге, лежащие в основе нарушений поведения и способности к обучению вследствие перенесенной пренатальной гипоксии. В этом мини обзоре представлены основные результаты этих исследований.
При изучении последствий пренатальной гипоксии на развитие мозга особый интерес представляет гиппокамп важнейшая экстрагипоталамическая структура мозга, контролирующая глюкокортикоидную отрицательную обратную связь, а также обеспечивающая формирование эмоций, пространственную память и способность к обучению [11]. Известно, что 14-16-е сутки эмбрионального развития головного мозга крыс соответствуют 5-7-ой неделе беременности человека. В этот период начинается формирование гиппокампа [13]. Воздействие гипоксии и стрессорный ответ матери в период его формирования могут привести к устойчивым нарушениям функционирования этой структуры на молекулярно-клеточном уровне. В фокусе внимания нашего исследования были особенности паттернов эпигенетических модификаций хроматина в мозге, модификация активности индуцируемого гипоксией транскрипционного фактора HIF1, периферические и центральные компоненты глюкокортикоидной нейроэндокринной системы на протяжении всей жизни крыс, подвергавшихся пренатальной гипоксии, а также возраст-ассоциированные изменения пространственной памяти и функционирования глутаматергической медиаторной системы гиппокампа.
В работе использована тяжелая гипобарическая гипоксия (ТГ) (180 мм.рт.ст, 5 % O2, 3 сеанса по 3 часа с интервалами в 24 часа, что соответствует подъему на высоту 10 тысяч метров), которой подвергали беременных самок крыс на 14, 15 и 16 сутки беременности (пренатальная гипоксия, ПГ). Крысы более устойчивы к различного рода патологическим воздействиям по сравнению с человеком. Поэтому мы применяли достаточно тяжелая степень воздействия, при которой были получены нарушения соматического развития, поведения и способности к обучению потомства, соответствующие тому, что наблюдаются у человека, пережившего внутриутробное кислородное голодание.
Поведение. Многочисленные исследования показали, что последствия воздействия стрессовых факторов в период пренатального онтогенеза, проявляясь уже в младенчестве, сохраняются у взрослых и усугубляются с возрастом, приводя к преждевременному старению и ранней смертности [16, 23, 24]. Применяемая нами модель пренатальной гипоксии (ПГ) приводила к задержкам соматического развития и сенсомоторных характеристик [3].
Проведено исследование поведения 3- и 18 месячных крыс в тесте «открытое поле» в течение 2 дней [4] . У взрослых крыс 3-х месячных ПГ приводит к изменениям ориентировочно-исследовательского поведения и снижению двигательной активности в первый день тестирования в тесте «открытое поле». У старых 18-месячных ПГ крыс наблюдается еще большее угнетение ориентировочно-исследовательского поведения. При повторном тестировании у ПГ животных не обнаруживается снижения исследовательской активности, что свидетельствует о нарушениях их памяти.
При исследовании долговременной пространственной памяти взрослых 3-месячных контрольных и ПГ крыс в лабиринте Морриса на протяжении пяти дней не выявлено достоверных различий во времени, затрачиваемом животными на поиск платформы при первой попытке [23]. При исследовании долговременной пространственной памяти стареющих 18-месячных контрольных и ПГ крыс в лабиринте Морриса было выявлено существенное различие во времени поиска платформы на протяжении первых трех дней эксперимента [23], что согласуется с поведением этих животных в «открытом поле». Таким образом, пренатальная гипоксия вызывает прогрессирующие с возрастом изменения двигательной активности в раннем постнатальном поведении, а также ориентировочно-исследовательского поведения и обстановочной памяти, нарушению способности к обучению у взрослого потомства и стареющих животных, что хорошо согласуется с наблюдаемыми последствиями внутриутробного кислородного голодания у человека.
Эпигенетические модификации. Патологические воздействия в в критические периоды пренатального онтогенеза могут приводить к «перепрограммированию развития мозга на ранней стадии». Перепрограммирование эпигенома в течение раннего развития организма является очень сложным и хорошо организованный процессом, включающим взаимодействие молекулярных изменений ДНК и гистоновых белков [15.], определяющим баланс экспрессии генов, участвующих в поддержании пластичности клеток при адаптации к изменяющимся условиям среды.
В рамках работ, направленных на исследование влияния ПГ и стрессорного ответа матери во время беременности на паттерны эпигенетических модификаций в мозге крыс на протяжении постнатального онтогенеза с использованием количественного иммуногистохимического метода, нами были изучены посттрансляционные модификаций гистона Н3 ацетилирование по лизину 24 (acН3К24) [2, 5], метилирование по лизинам 4 и 9 (meН3К4 и meН3К9), а также общее метилирование ДНК (meDNA) в клетках пятого слоя неокортекса (НеоV) и СА1 поля гиппокампа крыс [4]. Обобщенный результат этих исследований показан на рисунке 1.
Рисунок 1. Результаты иммуногистохимического исследования эпигенетических модификаций в гиппокампе (СА1 поле) и неокортексе (НеоV) крыс, переживших ПГ. acН3К24, ацетилирование по лизину 24 гистона Н3; meН3К4 и meН3К9, метилирование по лизинам 4 и 9 гистона Н3, соответственно, meDNA, метилирование ДНК.
При анализе результатов по модификации метилирования гистона Н3 по лизинам 4 и 9 оказалось, что наиболее выраженные изменения проявляются в основном в отдаленные сроки после воздействия, а именно в структурах мозга 18-месячных старых крыс. При этом увеличивается уровень meH3K4, способствующего активации транскрипции, и снижается meH3K9,связанный, как и meDNA, с репрессией генов [4].
HIF1 α. При действии гипобарической гипоксии на плод воздействуют 2 фактора. С одной стороны это собственно недостаток кислорода, с другой стресс матери в результате которого в крови образуется избыток глюкокортикоидных гормонов, которые проходя через плацентарный барьер могут непосредственно влиять на развитие плода, а также могут модифицировать плаценту, что тоже приведет к нарушениям поставки питания и кислорода эмбрионам. Чтобы оценить вклад недостатка кислорода и понять насколько в данной модели плод подвергается гипоксии или он защищен организмом матери, мы провели исследования активности системы гипоксия индуцибельного фактора (HIF1 α). Для оценки влияния ПГ на активность системы HIF1 в гиппокампе 1-дневных крысят был проведен анализ распределения белка HIF1α между ядерной и цитозольной фракциями методом вестерн блот [21]. ПГ вызывает устойчивое накопления HIF1α в цитозольной фракции гиппокампа 1-дневных крысят, что сопровождается увеличением его количества и в ядерной фракции
Увеличение количества и активности HIF1 в незрелых предшественниках нейронов гиппокампа посредством вовлечения эпигенетических механизмов может способствовать стабильному изменению экспрессии генов энергетического метаболизма [19, 21], тем самым нарушая функциональную активность нервных клеток в дальнейшем онтогенезе [4].
При анализе гиппокампа крыс на протяжении их дальнейшего постнатального онтогенеза методом вестерн блот нами установлено, что ПГ вызывает отсроченное уменьшение экспрессии белка HIF1α в возрасте 2 недели (Рис. 2, A, Б). К 3-месячному возрасту содержание HIF1α в гиппокампе крыс, переживших ПГ, не отличается от контроля, однако в процессе старения (возраст 18 месяцев) в гиппокампе животных этой группы происходит увеличение содержания HIF1α (Рис. 2, A, Б), что может вовлекаться в возраст-ассоциированные нарушения энергетического метаболизма мозга.
Рисунок 2. Фотографии (А) и результаты количественного анализа (Б) белка HIF1α в гиппокампе 2-недельных, 3-месячных и 18-месячных контрольных крыс и крыс, переживших ПГ на 14-16 сутки эмбриогенеза, полученные методом вестерн блот. Данные представлены в % от контроля. Белые столбики - контроль, 100% (n=6); черные столбики - ПГ (n=6). *, различия с контролем статистически достоверны, р≤0.05.
Глюкокортикоидная система. Гипоксия является одним из наиболее важных и клинически значимых стрессорных воздействий на плод.
Патологии развития мозга, вызванные пренатальной гипоксией, в первую очередь определяются стрессорным ответом матери на внешнее воздействие [14]. В ответ на стрессорное воздействие происходит выброс глюкокортикоидных гормонов в кровь. Эффекты глюкокортикоидов в основном опосредованы связыванием с глюкокортикоидными (ГР) и минералокортикоидными (МР) рецепторами, выполняющими роль транскрипционных факторов [10]. МР участвуют в начальной стрессовой реакции, в то время как управление более поздней адаптивной фазой в первую очередь зависит от ГР [9]. Глюкокортикоиды представляют собой один из наиболее важных системных регуляторов функций всех клеток организма. Отклонение уровня их продукции от нормы неизбежно оказывает влияние как на весь организм, так и на отдельные органы и ткани, приводя, в частности, к нарушениям энергетического метаболизма, ослаблению иммунной системы и снижению общего регенеративного потенциала. Стрессовая реакция матери на гипоксию определяет эпигенетическое нарушение перинатальной экспрессии глюкокортикоидных рецепторов (ГР) в гиппокампе потомства, но до сих пор не проводилось детального изучения того, как это влияет на функциональное состояние глюкокортикоидной системы в ходе дальнейшего онтогенеза.
В применяемой нами модели на крысах линии Wistar было проведено комплексное исследование эффектов стрессорного ответа матери на гипоксию во время беременности на активность центрального (гиппокамп) и периферического (печень) компонентов глюкокортикоидной системы у новорожденного, 2-х недельного, 3- и 18-месячного потомства.
Был проведен скрининг уровня кортикостерона в плазме крови беременных самок до и через сутки после каждого сеанса гипоксии. Была выявлена гиперпродукция кортикостерона в ответ на первый гипоксический сеанс и дефицит его продукции на поздних сроках беременности [22].
Показанное нами увеличение выброса кортикостерона в ответ на стрессирующие воздействия так же, как и отсроченное уменьшение его количества в плазме крови по механизму отрицательной обратной связи, представляют собой типичную стрессорную кривую. При исследовании содержания кортикостерона в плазме крови потомства крыс, подвергавшихся гипоксии, нами установлено снижение его уровня у новорожденных (1-дневных) с нормализацией к 2-недельному возрасту и гиперпродукцией на протяжении дальнейшего онтогенеза [22].
Хроническое повышение уровня кортикостерона сопровождался прогрессирующим с возрастом дефицитом экспрессия ГР в печени, повышенное содержание гликогена в печени, нарушение регуляции активности глюкозо-6-фосфатазы и , в конечном итоге, гипогликемии. Значительное снижение как общего количества ГР, так и их ядерной локализации наблюдалось в гиппокампе уже новорожденных крысят и сохранялось на протяжении всей жизни. Было обнаружено также соответствующее стабильное снижение активности ГР-зависимых генов в гиппокампе. Подавление материнской глюкокортикоидной стрессовой реакции на гипоксию путем введения ингибитора синтеза кортикостерона (метирапона) беременным крысам перед каждым гипоксическим сеансом снижало избыточную реакцию кортикостерона на гипоксию и предотвращало снижение ГР гиппокампа. Таким образом, наши результаты показывают, что у потомства дефицит ГР гиппокампа, возникающий в результате реакции матери на гипобарическую гипоксию, остается стабильным на протяжении всей жизни и сопровождается серьезными нарушениями исходного уровня глюкокортикоидов и их периферической рецепции. Негативными последствиями ПГ могут предотвращается инъекцией метирапона беременным женщинам, перенесшим гипоксию.
Результаты проведенных нами исследований особенностей функционирования центральных и периферических компонентов глюкокортикоидной нейроэндокринной системы на протяжении жизни крыс, переживших ПГ, обобщены на Рисунке 3.
Рисунок 3. Периферические и центральные эффекты пренатальной гипоксии на глюкокортикоидную систему.
Глутаматергическая система гиппокампа.
Наиболее представленной возбуждающей сигнальной системой мозга в целом и гиппокампа, в частности, является глутаматэргическая медиаторная система. В наших ранних исследованиях было установлено, что в гиппокампе ювенильных и взрослых крыс, переживших гипоксию на 14-16 сутки пренатального онтогенеза наблюдается повышенное количество рецепторов инозитол-3-фосфата (IP3R1), а в ответ на аппликацию глутамата или агониста глутаматных рецепторов I группы происходит чрезмерное высвобождение инозитол-3-фосфата (IP3) и эксайтотоксический всплеск внутриклеточного кальция [1,, 3, 6].
Эти данные указывают на вызванную пренатальной гипоксией повышенную активность внутриклеточных элементов сигнальной трансдукции от рецепторов глутамата в гиппокампе и позволяют предположить ассоциированное с возрастом усугубление нарушений работы глутаматэргической системы в этой структуре мозга, отвечающей, в частности, за пространственную память.
В дальнейшем мы попытались оценить нарушения рецепторной части глутаматэргической медиаторной системы гиппокампа и возраст-ассоциированную выживаемость нейронов и астроцитов у крыс в раннем (2 недели), взрослом (3 месяца) и продвинутом (18 месяцев) постнатальном онтогенезе после воздействия пренатальной тяжелой гипоксии. Было показано, что, нарушения памяти у стареющих 18-месячных ПГ крыс сопровождаются уменьшением количества нейронов в этой структуре мозга без изменений количества и ветвистости астроцитов [23].
В результате дисфункции глутаматной системы у ПГ крыс наблюдается ранняя потеря нейронов и, как следствие, прогрессирующий с возрастом когнитивный дефицит. По результатам проведенных исследований по влиянию пренатальной гипоксии на экспрессию генов метаболизма и транспорта глутамата в гиппокампе крыс. можно заключить, что в основе ассоциированных с возрастом нарушений развития мозга вследствие пренатальной гипоксии лежит нарушение функционирования глутаматэргической медиаторной системы, вызванное ослаблением синтеза и усилением деградации глутамата [23].
Обобщение полученных результатов по функциональной активности глутаматэргической системы представлено на рисунке 4.
Рисунок 4. Эффекты пренатальной гипоксии на глутаматэргическую систему гиппокампа крыс.
Заключение:
Пренатальная гипоксия и стрессорный ответ матери на гипоксию в период закладки гиппокампа у плода вызывает устойчивые изменения паттернов эпигенетических модификаций хроматина, изменения активности системы индуцированного гипоксией транскрипционного фактора HIF1, центральные и периферические нарушения регуляции глюкокортикоидной системы и дисфункцию глутаматэргической медиаторной системы потомства, что сопровождается эндокринными и метаболическими расстройствами, развитием когнитивного дефицита, преждевременной нейрональной гибелью и формированием состояния раннего старения.
Работа поддержана средствами федерального бюджета в рамках государственного задания ФГБУН Институт физиологии им. И.П.Павлова РАН (№ 1023032400236-8-3.1.4)
Литература:
1. Тюлькова Е.И. Ватаева Л.А., Ветровой О.В., Романовский Д.Ю. Пренатальная гипоксия модифицирует рабочую память и активности полифосфоинозитидной системы гиппокампа крысю// Журн. эволюц. биохим. и физиол. им. И.М.Сеченова. -2015. - Т. 51(2). - С. 115-121.
2. Тюлькова Е. И., Ватаева Л. А., Ветровой О. В., Сариева К. В., Стратилов В. А. Пренатальное введение дексаметазона вызывает уменьшение степени ацетилирования гистона Н3 по лизину 24 в неокортексе и гиппокампе взрослых крыс. //Цитология 2019. - т. 61 - № 2. с. - 98-105
3. Тюлькова Е.И.,.Ватаева Л.А и Самойлов М.О., Отеллин В.А. Механизмы формирования реакций мозга на действие гипобарической гипоксии в различные сроки пренатального периода у крыс (Обзор)//Журнал акушерства и женских болезней. - 2010. - т.59. - №4 -, с.99-110.
4. Тюлькова Е.И., Ватаева Л.А., Стратилов В.А., Барышева В.С. и Ветровой О.В. «Особенности метилирования ДНК и гистона Н3 в гиппокампе и неокортексе крыс, переживших патологические воздействия в пренатальном периоде развития».//Нейрохимия. - 2020. - Т. 37(1). - С. 64-74.
5. Тюлькова Е.И., Ветровой О.В., Сариева К.В., Ватаева Л.А., Глущенко Т.С. Особенности ацетилирования гистона Н3 по Lys24 в гиппокампе и неокортексе крыс, переживших гипоксический стресс в различные сроки пренатального развития//Нейрохимия. - 2017. Т. 34(4). С. 310-316.
6. Тюлькова Е.И., Семенов Д.Г., Ватаева Л.А., Беляков А.В., Самойлов М.О. Влияние пренатальной гипобарической гипоксии на активность глутаматергической сигнальной трансдукции мозга крыс.// БЭБиМ. -2011. - т. 151 - № 3. - С. 224-228.
7. Barker, D. J. (Developmental origins of adult health and disease. //Journal of Epidemiology and Community Health 2004 - v. 58. - no. 2. - pp. 114115.
8. Barker, D. J., Osmond, C., Kajantie, E., Eriksson, J. G. Growth and chronic disease: findings in the Helsinki birth cohort. //Annals of Human Biology - 2009 - v. 36. - no. 5 - pp. 445458.
9. Champagne DL, de Kloet ER, Joλls M. Fundamental aspects of the impact of glucocorticoids on the (immature) brain. //Semin. Fetal Neonatal Med. -2009; 14: 136‐142.
10. de Kloet ER, Karst H, Joλls M. Corticosteroid hormones in the central stress response: Quick-and-slow.// Front Neuroendocrin. 2008. v.29(2) pp. 268-272.
11. Fanselow MS, Dong HW. Are the Dorsal and ventral hippocampus functionally distinct structures? // Neuron. 2010 v. 65 pp. 719.
12. Glover V, O'Donnell KJ, O'Connor TG, Fisher J. Prenatal maternal stress, fetal programming, and mechanisms underlying later psychopathology-A global perspective. // Dev Psychopathol. 2018 v. 30 pp. 843-854.
13. Golan, H., Huleihel, M. (The effect of prenatal hypoxia on brain development: short- and long-term consequences demonstrated in rodent models. //Developmental Science 2006 - v. 9 - no. 4 - pp. 338349.
14. Langley-Evans, S. C., McMullen, S. Developmental origins of adult disease. // Medical Principles and Practic 2010 - v. 19 - no. 2 - pp. 8798.
15. Li Y, Gonzalez P, Zhang L. Fetal stress and programming of hypoxic/ischemic-sensitive phenotype in the neonatal brain: Mechanisms and possible interventions. // Prog Neurobiol. 2012 v. 98(2) - 145-165.
16. Liu X, Wang C, Liu W, Li J, Li C, Kou X, Chen J, Zhao Y, Gao H, Wang H, Zhang Y,Gao Y, Gao S. Distinct features of H3K4me3 and H3K27me3 chromatin domains in pre-implantation embryos. //Nature. 2016 v. 537 pp. 558562.
17. Patterson, A. J., Zhang, L. Hypoxia and fetal heart development. //Current Molecular Medicine - 2010 - v. 10 - no. 7 - pp. 653666.
18. Piesova, M., Mach, M. Impact of perinatal hypoxia on the developing brain. //Physiological Research 2020 - v. 69 - no. 2 - pp. 199-213.
19. Sharp F, Bernaudin M. HIF1 and oxygen sensing in the brain. //Nat Rev Neurosci. 2004 v. 5 pp. 437448.
20. Shen, G., Hu, S., Zhao, Z. et al. Antenatal hypoxia accelerates the onset of Alzheimer's disease pathology in 5xFAD mouse model. // Frontiers in Aging Neuroscience 2020 - v. 12 - art. 251.
21. Vetrovoy O, Stratilov V, Nimiritsky P, Makarevich P, Tyulkova E. Prenatal hypoxia induces premature aging accompanied by disturbed function of glutamatergic system in rat hippocampus. //Neurochemical Research. 2021 - v. 46 pp. 550-563.
22. Vetrovoy O, Tyulkova E, Stratilov V, Baranova K, Nimiritsky P, Makarevich P., Rybnikova E. Long-term effects of the prenatal severe hypoxia on central and peripheral components of the glucocorticoid system in rats. //Developmental Neuroscience. - 2020b v. 42 pp. 142-158.
23. Vetrovoy OV, Nimiritsky PP, Tyulkova EI, Rybnikova EA. The content and activity of hypoxia-inducible factor HIF1α increased in the hippocampus of newborn rats that were subjected to prenatal hypoxia on days 1416 of embryogenesis.// Neurochemical Journal - 2020a v.14 pp. 286289.
24. Xiong, F., Zhang, L. Role of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in developmental programming of health and disease.// Frontiers in neuroendocrinology 2013 - v. 34 - no. 1 - pp. 2746.
25. Zamudio, S. The placenta at high altitude.//High Altitude Medicine & Biology 2003 - v. 4 - no. 2 - pp. 171191.