УДК 612.273.1.273.2
Технологии гипоксического кондиционирования: потенциал практического применения в профилактической медицине
Рыбникова Е.А., Зенько М.Ю.
ФГБУН Институт физиологии им. И.П. Павлова РАН, Санкт-Петербург, Россия
Аннотация: Обзор посвящен истории и современному состоянию исследований по проблеме применения умеренных воздействий гипоксической природы в профилактической и клинической медицине. В частности, рассмотрены некоторые экспериментальные результаты, полученные в более чем 30-летних исследованиях коллектива лаборатории регуляции нейронов мозга Института физиологии им. И.П. Павлова РАН, в том числе и авторами статьи. Авторами разработаны оригинальные подходы гипоксического пре- и посткондиционирования, имеющие значительный трансляционный потенциал в качестве новых биомедицинских технологий для превентивной медицины, геропротекции и поддержания активного долголетия.
Ключевые слова: гипокситерапия, гипоксическое кондиционирование, интервальная гипоксическая тренировка, нормобарическая гипоксия.
Гипоксиялык кондиционерлөө технологиялары: профилактикалык медицинада практикалык колдонуу мүмкүнчүлүгү
Рыбникова Е. А. 1, Зенько М. Ю.
Павлов атындагы физиология институту, Россия Илимдер Академиясы, Санкт-Петербург, Россия
Аннотация: Баяндама профилактикалык жана клиникалык медицинада гипоксиянын орточо таасирлерин колдонуу маселеси боюнча изилдөөлөрдүн тарыхына жана азыркы абалына арналган. Тактап айтканда, Россиянын Илимдер академиясынын И.П. Павлов атындагы Физиология институтунун мээ нейрондорун жөнгө салуу лабораториясынын 30 жылдан ашык изилдөөлөрүндө жана макаланын авторлору тарабынан алынган айрым эксперименталдык жыйынтыктар каралды. Авторлор алдын алуу медицинасы, геропротекция жана активдүү узак жашоону колдоо үчүн жаңы биомедициналык технологиялар катары олуттуу трансляциялык потенциалга ээ болгон гипоксиялык алдын ала жана посткондоштуруунун оригиналдуу ыкмаларын иштеп чыгышкан.
Негизги сөздөр: гипокситерапия, гипоксиялык кондициялоо, интервалдык гипоксиялык окутуу, нормобарикалык гипоксия.
Hypoxic conditioning technologies: potential for practical application in preventive medicine
Rybnikova E.A.1, Zenko M.Y.
Pavlov Institute of Physiology, Russian Academy of Sciences, St. Petersburg, Russia rybnikovaea@infran.ru
Abstract: The review is devoted to the history and current state of research on the problem of the application of moderate impacts of hypoxic nature in preventive and clinical medicine. In particular, some experimental results obtained in more than 30 years of research by the staff of the Laboratory of Brain Neuron Regulation at the I.P. Pavlov Institute of Physiology of the Russian Academy of Sciences, including the authors of the article, are considered. The authors have developed original approaches to hypoxic pre- and postconditioning, which have significant translational potential as new biomedical technologies for preventive medicine, geroprotection and maintenance of active longevity.
Keywords: hypoxytherapy, hypoxic conditioning, intermittent hypoxic training, normobaric hypoxia.
Введение
Оздоровительное действие горной (гипобарической) гипоксии известно издавна. Больным с различными хроническими заболеваниями рекомендовали переезжать жить на умеренную высоту еще при Гиппократе. При этом отмечались выраженные терапевтические эффекты, в основе которых лежит явление акклиматизации - многоуровневые перестройки физиологических процессов, позволяющие организму адаптироваться к жизнедеятельности в условиях хронической гипоксии. Продолжительность периода акклиматизации зависит от высоты горного рельефа, температурного режима и индивидуальных особенностей организма человека и может занимать от 7 до 25 дней. Действие не хронической, а острой гипобарической гипоксии широко изучалось с применением барокамер, позволяющих создавать гипоксию путем понижения атмосферного давления. В многочисленных исследованиях было показано, что применение периодической гипобарической гипоксии (чередование «подъемов» на условную высоту и периодов нормобарии) также оказывает широкий спектр благоприятных эффектов на организм и делает его более устойчивым к воздействию неблагоприятных факторов.
В более чем тридцатилетних исследованиях нашей лаборатории лаборатории регуляции функций нейронов мозга Института физиологии им. И. П. Павлова Российской академии наук было показано, что периодическая гипобарическая гипоксия в определенном режиме режиме прекондиционирования может применяться не только как лечебное, но и как превентивное воздействие. Гипоксическое прекондиционирование (ГП) это экспозиция организма нескольким непродолжительным эпизодам гипоксии с определенными нормоксическими интервалами, предшествующее действию неблагоприятных и патогенных факторов.
В наших исследованиях на крысах и нечеловекообразных приматах (Рис. 1 - макака Лужок в «горах») было показано, что гипобарическое ГП повышает устойчивость к тяжелым (летальным) воздействиям гипоксической природы, улучшая выживаемость экспериментальных животных в патогенных условиях. Наряду с этим повышается стрессоустойчивость, работоспособность, улучшаются когнитивные функции, в том числе кратковременная память у старых особей, снижается уровень тревожности, невротизации и профилактируется формирование постстрессорных расстройств, прежде всего тревожно-депрессивного спектра (депрессия, постравматическое стрессовое расстройство). При сравнении эффектов
 |
|||
 |
|||
Рисунок 1. Макака «Лужок» (возраст 30 лет, что эквивалентно 90 годам человека) в «горах» на высоте 5 000 м. Проводится эксперимент по имитации высокогорной гипоксии в барокамере (Комплекс гипобарический КГ 2-760/450 "Таганай" (АОЗТ Барогипоксия)).
акклиматизации, исследованной нами в экспериментах, проведенных в Приэльбрусье (п. Терскол, высота 2200 м), и ГП был выявлен ряд преимуществ последнего. В частности, было установлено,
что акклиматизация к горам, в отличие от ГП, не корректирует патогенетические механизмы формирования тревожно-депрессивных патологий, хотя поведенческая симптоматика при этом нивелируется. Это создает серьезные риски того, что тяжесть формирующейся патологии на фоне анксиолитического эффекта будет недооценена.
Путем сравнительного изучения эффектов был разработан наиболее эффективный режим ГП экспозиция гипобарической гипоксии в барокамере на имитируемой высоте 5000 м длительностью 2 ч. с интервалом 24 ч. в течение трех дней. Для этого режима были детально исследованы физиологические и молекулярные механизмы, вовлекающиеся в реализацию превентивных эффектов ГП. Было, в частности, установлено, что ГП вызывает срочную мобилизацию адаптационных реакций на всех уровнях от молекулярно-клеточного до системного (рис.2), и этим оно принципиально отличается от акклиматизации или гипоксической тренировки, приводящих к постепенным перестройкам процессов доставки и утилизации кислорода [1, 2]. Принципиально важно, что мобилизация при прекондиционировании касается как специфических для гипоксии реакций адаптации, так и неспецифических гормональных механизмов, в частности включает модификацию активности и реактивности гипофизарно-адренокортикальной системы (ГГАС), являющейся главной гормональной системой стресса и адаптации [3]. Это приводит к тому, что повышаются адаптационные возможности организма в целом, поэтому эффекты ГП отличаются широким спектром кросс-толерантности.
Таким образом, нами была разработана биомедицинская технология с высоким трансляционным потенциалом, однако для успешного ее внедрения в медицину, в том числе профилактическую, возник целый ряд препятствий. В первую очередь, в РФ и странах бывшего СНГ не производятся барокамеры с необходимыми характеристиками (используемый нами барокомплекс «Таганай» сделан по заказу специально для экспериментальной работы). Кроме того, методическими рекомендациями Минздрава РФ по баротерапии разрешен «подъем» на высоту не более 3500 м. Наконец, создание условий гипобарической гипоксии в барокамере также может оказывать на организм человека ряд негативных побочных эффектов, в том числе приводить к баротравме, отеку мозга и горной болезни. Все это послужило основанием для того, чтобы начать поиск других прекондиционирующих воздействий.
 |
Рисунок 2. Нейрональные и системные механизмы, обеспечивающие реализацию протективных эффектов гипоксического прекондиционирования [4].
Аналогичная задача уже стояла перед отечественными исследователями во второй половине XX века. В 1980-х годах коллектив российских ученых предложил концепцию имитации защитного воздействия гипоксии, возникающей в горах и барокамерах, путем вдыхания газовой смеси с пониженным содержанием кислорода при нормальном атмосферном давлении [5]. Эта методика стала широко использоваться для гипоксической тренировки путем создания периодической гипоксии. Одним из самых распространенных методов периодической гипоксии стали интервальные гипоксические тренировки (ИГТ) с чередованием кратких эпизодов гипоксии и нормоксии или гипероксии. В настоящее время в научной литературе накоплено большое количество клинических и экспериментальных Материалыов, описывающих высокую эффективность ИГТ в медицине, включая военную, спортивную и оздоровительную [1, 2, 6]. ИГТ также эффективно используется в профилактических целях, в частности для предварительной адаптации военнослужащих к действиям в горной местности или подготовки военных или гражданских пилотов [7, 8, 9]. Было разработано множество режимов гипоксических тренировок с периодической гипоксией, эффективность которых доказана при лечении сердечно-сосудистых, метаболических, неврологических расстройств, аллергии и бронхиальной астмы, диабета и многих других распространенных заболеваний [10-15]. С учетом этого, нами было сделано предположение о возможности использования нормобарической интервальной гипоксии, создаваемой путем вдыхания газовых смесей с пониженным содержанием кислорода, в режимах кондиционирования. Положительный ответ на этот вопрос даст возможность заменить барокамерное воздействие на более удобную форму гипоксии. С этой целью нами была разработана методика нормобарического ГП с применением нормобарической гипоксии, создаваемой путем вдыхания гипоксических газовых смесей, в кондиционирующем режиме - трехкратные сеансы с суточным интервалом. Наиболее сложный вопрос заключался в том, из какого воздействия должен состоять сам сеанс, который позволит заменить ежедневный сеанс гипобарической гипоксии. При решении данного вопроса мы опирались на другое интервальное воздействие, успешно примененное нами в режимах кондиционирования. Речь идет о дистантной ишемии конечности нами ранее было установлено, что трехдневное воздействие сеансами дистантной ишемии конечности, создаваемой путем временной перевязки задней конечности крысы, оказывает выраженный нейропротективный эффект и повышает стрессоустойчивость в экспериментальных моделях психоэмоционального и травматического стресса [16, 17]. Аналогично гипобарическому кондиционированию, механизмы, активируемые дистантным ишемическим кондиционированием, базировались на активации фактора HIF-1 и модификации активности ГГАС [18]. При этом каждый ежедневный сеанс длился 60 минут и включал три 5-минутных эпизода дистантной ишемии конечности и 3 15-минутных эпизода реоксигенации. Мы предположили, что аналогичный принцип может быть применен в модели нормобарического гипоксического кондиционирования (НГК), поэтому схема эксперимента в наших исследованиях была следующей: ежедневные сеансы в течение 3 дней, каждый сеанс состоял из 3-х 5-минутных эпизодов гипоксии (9% кислорода), чередующейся с 15-минутными периодами вдыхания атмосферного воздуха (нормоксия, 21 % кислорода). Газовые смеси (и воздух) подавались на клетку с крысами, содержащимися в индивидуальных отсеках (рис. 4). Интенсивность гипоксии 9% была избрана нами по сопоставимости с гипобарической гипоксией на 5 000 м (эквивалентно 10% кислорода), с учетом синергичного вклада фактора гипобарии. Ставилась задача не просто оценить нейропротекторный эффект НГК, но и сравнить его с режимами уже применяемой в практике ИГТ (15 ежедневных сеансов интервальной гипоксии, 14-16% кислорода), а также промежуточными вариантами (7-дневные воздействия с уровнем кислорода, варьирующим от 12 до 16%). Результаты эксперимента показали, что наибольшее число нейропротективных и стресс-протективных эффектов, а также их выраженность вызываются режимом НГК. Протективное действие промежуточного 3-х и 7-ми дневного режима с вдыханием смеси, содержащей 12% кислорода, оказалось слабее, однако также проявлялось достаточно выраженно. Интересно, что по степени проявления протективных эффектов между 3-х и 7-ми дневного режима различий практически не наблюдалось, поэтому был сделан вывод о достаточности 3-х дневного курса и нецелесообразности его удлинения до 7 дней. Позитивных эффектов режимов ИГТ в нашем эксперименте отмечено не было. Таким образом, было показано, что гипоксическое кондиционирования в модели нормобарической гипоксии не только удобно, но и эффективно.
Использованный в наших экспериментах аппарат OXYTERRA позволяет создавать не только гипокси/нормоксические воздействия, но и гипокси/гипероксические, которые предположительно могут являться более эффективными [19]. Предположение базируется на двух аспектах: 1) фундаментальном: в период реоксигенации, когда запускаются неспецифические реакции адаптации, ключевую роль играет свободно-радикальный сигналлинг, и создание в этот период умеренной безопасной гипероксии (30-33 % кислорода) только усилит запуск адаптационных реакций путем стимуляции свободно-радикальных процессов; 2) практическом - гипероксия в период реоксигенации позволяет ускорить восстановление сатурации кислородом в крови до нормального уровня и таким образом даст возможность значительно сократить длительность периодов реоксигенации и, соответственно, процедуры в целом. Исходя из этого, следующей нашей задачей стал сравнительный анализ эффектов гипоксии/нормоксии и гипоксии/гипероксии. В пилотных экспериментах сравнивали три режима НГК, с уже доказанной ранее эффективностью, и два режима с применением гипоксии/гипероксии кондиционирующий ежедневные сеансы, состоящие из трех циклов 5-минутной гипоксии 9% кислорода, чередующихся с 3-минутными эпизодами гипероксии (30% кислорода), в течение 3 дней (гипокси/гипероксическое кондиционирование - ГГК) и тренировочный - ежедневные сеансы, состоящие из пяти циклов 5-минутной гипоксии 9% кислорода, чередующихся с 3-минутными эпизодами гипероксии, в течение 10 дней (интервальные гипокси/гипероксические тренировки - ИГГТ). Исследовали терапевтические эффекты в экспериментальных моделях тревожно-депрессивных расстройств, сахарного диабета и метаболического синдрома у самцов крыс. Результаты показали, что режимы с применением гипоксии/гипероксии оказывают более выраженные позитивные эффекты, причем их эффективность различается при различных патологиях. ГГК проявляло сильное анксиолитическое действие, корректируя формирование тревожно-депрессивных патологий, нормализуя двигательную активность и тревожность экспериментальных животных после патогенного психоэмоционального стресса. В моделях сахарного диабета 1 и 2 типа ГГК также значительно снижало тяжесть диабетической патологии, в частности нормализовывало уровень глюкозы натощак и инсулина в крови, улучшало показатели глюкозотолерантного теста. ИГГТ проявляло анксиолитический эффект в меньшей степени, однако оказалось более эффективным в моделях диабетической патологии, в особенности метаболического синдрома возвращало к норме не только показатели глюкозного метаболизма, но и удельный вес висцерального жира и индекс ожирения.
Заключение:
В наших исследованиях экспериментально доказано, что интервальная нормобарическая гипоксия, а в особенности гипоксия/гипероксия, может быть также успешно применена в режимах прекондиционирования, как и создаваемая в барокамере гипобарическая гипоксия. Сравнительный анализ показал, что нормобарическое ГП более эффективно, чем ИГТ, притом, что длительность процедуры и курса значительно меньше. Накопленные экспериментальные результаты свидетельствуют о том, что ГП путем вдыхания газовых гипоксических смесей - это перспективный метод для укрепления физиологических защитных систем человека, акклиматизации к большой высоте, лечения различных клинических состояний и подготовки спортсменов. Основываясь на современных данных, можно предположить, что нормобарическое ГП может быть мощным, неинвазивным инструментом для достижения надежной и стабильной нейропротекции. Нормобарическое ГП, подобно гипобарическому пре- и посткондиционированию, может вызывать проадаптивные изменения в глюкокортикоидной системе и стимулировать выработку нейротрофинов, в частности, но на сегодняшний день нет подробных исследований, посвященных этим важным аспектам. Раскрытие молекулярных механизмов нормобарического ГП будет способствовать успешной реализации профилактического и оздоровительного потенциала этого метода в интересах физического и психического здоровья человека.
Литература:
1. Rybnikova E.A., Nalivaeva N.N., Zenko M.Y. et al. Intermittent hypoxic training as an effective tool for increasing the adaptive potential, endurance and working capacity of the brain // Frontiers in Neuroscience. 2022. V. 16. P. 941740.
2. Зенько М.Ю., Рыбникова Е.А. Гипоксическая адаптация и тренировка: исторические, биомедицинские и спортивные аспекты // Авиакосмическая и экологическая медицина. 2021. Т. 55. №. 1. С. 20-26.
3. Selye H. The physiology and pathology of exposure to stress. Montreal. 1950. 822 p.
4. Рыбникова Е.А. Нейропротективные эффекты и механизмы гипоксического прекондиционирования: специальность 03.03.01 "Физиология": автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук / Рыбникова Елена Александровна. Санкт-Петербург. 2010. 43 с.
5. Чижов А.Я., Стрелков Р.Б. Проявление кислородного эффекта в условиях нормобарической гипоксической гипоксии во внутриутробный и постнатальный периоды развития // Физиологический журнал. 1992. Т. 38. №. 5. С. 60-64.
6. Burtscher M., Gatterer H., Szubski C. et al. Effects of interval hypoxia on exercise tolerance: special focus on patients with CAD or COPD // Sleep Breath. 2010. V. 14. P. 209-220.
7. Muza S.R. Military applications of hypoxic training for high-altitude operations // Med. Sci. Sports Exerc. 2007. V. 39. P. 1625-1631.
8. Neuhaus C., Hinkelbein J. Cognitive responses to hypobaric hypoxia: implications for aviation training // Psychol. Res. Behav. Manag. 2014. V. 7. P. 297-302.
9. Leinonen A., Varis N., Kokki H. et al. Normobaric hypoxia training in military aviation and subsequent hypoxia symptom recognition // Ergonomics. 2021. V. 64. P. 545-552.
10. Powell F.L., Garcia N. Physiological effects of intermittent hypoxia // High Alt. Med. Biol. 2000. V. 1. P. 125-136.
11. Bernardi L. Interval hypoxic training // Adv. Exp. Med. Biol. 2001. V. 502. P. 377-399.
12. Rusko H.K., Tikkanen H.O., Peltonen, J.E. Altitude and endurance training // J. Sports Sci. 2004. V. 22. P. 928-944.
13. Gonzalez-Rothi E.J., Lee K.Z., Dale E.A. et al. Intermittent hypoxia and neurorehabilitation // J. Appl. Physiol. 2015. V. 119. № 12. - P. 1455-1465.
14. Rybnikova E., Samoilov M. Current insights into the molecular mechanisms of hypoxic pre- and postconditioning using hypobaric hypoxia // Front. Neurosci. 2015. - V. 9. - P. 388.
15. Serebrovska Z.O., Serebrovska T.V., Kholin V.A. et al. Intermittent hypoxia-hyperoxia training improves cognitive function and decreases circulating biomarkers of Alzheimers disease in patients with mild cognitive impairment: a pilot study // Int. J. Mol. Sci. 2019. - V. 20. - P. 5405.
16. Баранова К.А., Зенько М.Ю. Анксиолитический эффект дистантного ишемического пре-и посткондиционирования в модели посттравматического стрессового расстройства // Журнал высшей нервной деятельности им. И.П. Павлова. 2018. - Т. 68. - № 5. - С. 663-672.
17. Баранова К.А., Зенько М.Ю. Использование дистантного ишемического пре-и посткондиционирования для коррекции проявлений экспериментальной депрессии // Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. 2019. - Т. 119. - № 6. - С. 72-80.
18. Баранова К.А. Дистантное ишемическое кондиционирование мозга: феномены и механизмы // Нейрохимия. 2017. Т. 34. - №. 3. - С. 183-188.
19. Uzun A.B., Iliescu M.G., Stanciu L.E. et al. Effectiveness of intermittent hypoxia-hyperoxia therapy in different pathologies with possible metabolic implications // Metabolites. - 2023. - Т. 13. - № 2. - С. 181.